Caractérisation du microenvironnement tumoral du chondrosarcome : développement d’une approche multimodale innovante afin d'imager son remodelage sous thérapies anti-cancéreuses ciblées

Characterization of chondrosarcoma tumor microenvironment : development of an innovative multimodal approach to image its remodeling under targeted anti-cancer therapies

• Auteur / Autrice : Roxane Autissier
• Direction : Elisabeth Noirault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 21/10/2022
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Leslie Mazuel, Aurélie Dutour, Bernard Gallez
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Guillaume Duhamel, Vincent Lebon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chondrosarcome

Mots clés libres

Chondrosarcome

CEST

Hypoxie

Imagerie multimodale fonctionnelle

Imagerie nucléaire

IRM

Matrice extracellulaire

Microenvironnement tumoral

Prodrogues activables en hypoxie

Protéoglycanes

Chondrosarcoma

CEST

Hypoxia

Functional multimodal imaging

Nuclear imaging

MRI

Extracellular matrix

Tumor microenvironment

Hypoxia-activated prodrugs

Proteoglycans

Résumé

Le microenvironnement tumoral regroupe différentes composantes très souvent impliquées dans le phénomène de résistance à la thérapie pour de nombreux cancers. Une meilleure caractérisation de ce microenvironnement, à l’aide d’une stratégie d’imagerie moléculaire et fonctionnelle in vivo, permettrait une meilleure stratification des patients et donc une prise en charge thérapeutique optimale et personnalisée.Cette étude a porté sur le microenvironnement tumoral du chondrosarcome, tumeur maligne du cartilage chimio- et radio-résistante, possédant une matrice extracellulaire dense, riche en glycosaminoglycanes (constituants des protéoglycanes), et qui présente des zones d’hypoxie.La première partie de ce travail de thèse a consisté à développer un contraste en IRM métabolique dépendant de la fréquence spectrale. Il devait être spatialement résolu et non invasif afin de caractériser les deux aspects du microenvironnement tumoral du chondrosarcome SWARM implanté en sous-cutané chez la souris. Le contraste choisi a été celui du transfert de saturation par échange chimique CEST (chemical exchange saturation transfer). Les résultats obtenus en IRM CEST ont été comparés à (i) ceux d’imagerie nucléaire, en [99mTc]NTP 15-5 et en [18F]FMISO, permettant de cibler respectivement, les charges négatives des glycosaminoglycanes et l’hypoxie et (ii) ceux obtenus par différentes approches ex vivo. Ces méthodes complémentaires d’imageries moléculaires et fonctionnelles in vivo ont permis de visualiser le microenvironnement tumoral à un stade défini de la pathologieLa seconde partie de ce travail a été d’évaluer la pertinence de cette stratégie d’imagerie multimodale, pour suivre l’évolution et les remaniements du microenvironnement tumoral d’un chondrosarcome SWARM implanté en orthotopique chez le rat, au cours d’une thérapie anti-cancéreuse ciblée. Une prodrogue activable en hypoxie, le TH-302 (évofosfamide) a été sélectionné. L’approche multimodale, décrite dans le paragraphe précédent, complétée par d’autres analyses, a permis de montrer la pertinence d’une stratégie d’imagerie utilisant plusieurs modalités pour évaluer l’efficacité du TH-302. Une réduction du volume tumoral d’environ 75%, mais aussi des diminutions du métabolisme glucidique et de la fraction hypoxique ont pu être observées, ainsi que des modifications de la matrice extracellulaire au cours de la croissance tumorale.

Tumor microenvironment owns several properties, which are often responsible for therapy resistance in many cancers. A better characterization of these properties, by using an in vivo molecular and functional imaging strategy, would offer a better patient stratification and therefore an efficient personalized therapeutic management.This study was focused on chondrosarcoma microenvironment, the malignant cartilage tumor chemo- and radio-resistant. Chondrosarcoma is characterized by its dense extracellular matrix with a high glycosaminoglycan (proteoglycan component) concentration and presents areas of hypoxia.The first part of this research was to develop a metabolic MRI contrast frequency-dependent, non-invasive and with a high spatial resolution. We focused on the chemical exchange saturation transfer (CEST) contrast. CEST MRI is able to characterize both aspects of the tumor microenvironment in a SWARM chondrosarcoma subcutaneously implanted in mice. CEST MRI results were compared to (i) those of nuclear imaging, with [99mTc]NTP 15-5 and [18F]FMISO targeting the negative charges of glycosaminoglycans and hypoxia, respectively and (ii) those obtained by different ex vivo approaches. These complementary in vivo methods allowed visualizing the tumor microenvironment at a given stage of the pathology.The second part of this work was to evaluate the relevance of this multimodal imaging strategy to monitor evolution and changes in tumor microenvironment of orthotopic SWARM chondrosarcoma model implanted in rats, during a targeted therapy against cancer. A hypoxia-activated prodrug, TH-302 (evofosfamide) was selected. The imaging techniques described earlier as well as complementary ones highlighted the relevance of using multimodal imaging to assess TH-302 effectiveness. A reduction in tumor volume of about 75% but also decreases in glucose metabolism and hypoxic fraction were observed as extracellular matrix modifications during tumor growth.