Rôles de la méthyltransférase EZH2 et de la déméthylase JMJD3 sur la régulation de la marque H3K27me3 dans le cancer de la prostate

Roles of EZH2 methyltransferase and JMJD3 demethylase on the regulation of H3K27me3 in prostate cancer

• Auteur / Autrice : Anna Sanchez
• Direction : Laurent Guy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Épigénétique et Cancer
• Date : Soutenance le 28/04/2022
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques
• Jury : Président / Présidente : Luc R. Gaudreau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dominique Bernard-Gallon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Luc R. Gaudreau, Catherine Baugé

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Epigénétique

Cancer de la prostate

JMJD3

EZH2

H3K27me3

Épidrogues

Epigenetics

Prostate cancer

JMJD3

EZH2

H3K27me3

Epidrugs

Résumé

Le cancer de la prostate est le deuxième cancer le plus fréquent chez l’homme dans le monde. Les changements épigénétiques en réponse à des événements externes (alimentation, activités sportives, etc.) et internes sont de plus en plus impliqués dans l'initiation et la progression des tumeurs. La dérégulation des mécanismes épigénétiques conduit à une modification de la compaction de la chromatine et par conséquent, de l’expression de gènes ayant potentiellement un pouvoir oncogène ou suppresseur de tumeur. Cette thèse s’intéresse aux modifications post-traductionnelles des histones et, plus particulièrement, à la tri méthylation de la lysine 27 de l'histone 3 (H3K27me3) dans le cancer de la prostate. H3K27me3 est une marque épigénétique répressive souvent sous- ou surexprimée dans un large éventail de cancers. Trois acteurs régulent la méthylation de H3K27: La méthyltransférase EZH2 et les déméthylases JMJD3 et UTX. Premièrement, grâce à l’utilisation d’épidrogues et de siARNs dirigés spécifiquement contre ces trois acteurs, nous avons montré in vitro qu’EZH2, JMJD3 et UTX étaient impliquées dans la régulation des gènes MGMT, TRA2A, U2AF1 et RPS6KA2, précédemment établis comme étant une signature génique du cancer de la prostate. Cette étude in vitro a également permis de mettre en évidence un possible lien entre EZH2, JMJD3 et le récepteur aux androgènes. Ensuite, H3K27me3 et EZH2 étant largement étudiées, notre étude s’est focalisée sur JMJD3. Après inhibition de JMJD3 in vivo par son inhibiteur chimique, GSK-J4, nous avons obtenu une augmentation de la croissance tumorale dans les xénogreffes RA- et à une diminution dans les xénogreffes RA+, ajoutant une preuve d’un possible lien entre le récepteur aux androgènes et JMJD3. La caractérisation des altérations épigénétiques comme l’expression aberrante de H3K27me3 dans le cancer de la prostate est indispensable pour identifier de nouveaux marqueurs de diagnostic. La compréhension du rôle de H3K27me3, EZH2, JMJD3 et UTX dans la progression tumorale prostatique reste importante en vue de l’utilisation d’épidrogues qui pourrait prochainement devenir une nouvelle stratégie thérapeutique.

Prostate cancer is the second most common cancer among men in the world. Epigenetic changes in response to external (diet, sports activities, etc.) and internal events are increasingly implicated in tumor initiation and progression. The deregulation of epigenetic mechanisms leads to a modification of chromatin compaction and, consequently, of gene expression with oncogenic or tumor suppressor potential. In this thesis, we focused on post-translational changes in histones and, more particularly, the tri methylation of lysine from histone 3 (H3K27me3) mark, a repressive epigenetic mark often under- or overexpressed in a wide range of cancers. Three actors regulate H3K27 methylation: EZH2 methyltransferase and JMJD3 and UTX demethylases. First, using epidrugs and siRNAs specifically directed against these three actors, we showed in vitro that EZH2, JMJD3 and UTX were involved in the regulation of MGMT, TRA2A, U2AF1 and RPS6KA2 genes, previously established as a gene signature in prostate cancer. This in vitro study also revealed a possible link between EZH2, JMJD3 and the androgen receptor. Then, H3K27me3 and EZH2 being widely studied, our study focused on JMJD3. JMJD3 inhibition in vivo contributed to an increase in tumor growth in AR- xenografts and a decrease in AR+, providing further evidence of a possible link between the androgen receptor and JMJD3. Characterization of epigenetic alterations such as aberrant H3K27me3 expression in prostate cancer is essential to identify new diagnostic markers. Understanding the role of H3K27me3, EZH2, JMJD3 and UTX on prostate tumor progression is important because the use of epidrugs may soon become a new therapeutic strategy.