Synthèse et évaluation pharmacologique de composés originaux de la famille des méthoxynaphtalènes et lignanes arylnaphtalènes à visée antitumorale

Synthesis and Biological Evaluation of Original Compounds Related to the Methoxynaphthalene and Arylnaphthalene Lignan Families as Antitumor Agents

• Auteur / Autrice : El-Mahdi Ourhzif
• Direction : Yves Troin, Mohamed Akssira
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
• Date : Soutenance le 19/05/2022
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...) en cotutelle avec Université Hassan II (Mohammedia, Maroc). Faculté des sciences et techniques
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences fondamentales (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie de Clermont-Ferrand (Aubière, Puy-de-Dôme ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Ahmed El Hakmaoui
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gérald Guillaumet, Florence Caldefie-Chézet, Mostafa Khouili
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jacques Lebreton, Abdellatif Tikad

Mots clés

Mots clés contrôlés

Principes actifs (pharmacologie)

Cancer du sein

Mots clés libres

Guieranone A

Cancer du sein

MCF-7

Stobbe

Wittig-Horner-Emmos

Lignanes

Aza-lignanes

Suzuki-Miyaura

Justicidine C

Cilinaphthalide B

Vitedoamine A

Guieranone A

Breast cancer

MCF-7

Stobbe

Wittig-Horner-Emmos

Lignans

Aza-lignans

Suzuki-Miyaura

Justicidin C

Cilinaphthalide B

Vitedoamine A

Résumé

Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus fréquente chez les femmes, il reste le premier en termes d’incidence (2,1 millions de nouveaux cas dans le monde en 2018) et de phénomènes de résistance des cellules cancéreuses aux différents traitements sont apparue. En raison de son impact majeur sur la population, cette maladie représente un problème de santé publique critique qui nécessite des recherches supplémentaires aux niveaux moléculaires afin de définir son traitement spécifique. Le règne végétal reste une source primordiale pour de nombreux chercheurs afin de trouver de nouvelles molécules biologiquement actives, pouvant amener à la découverte de principes actifs potentiellement intéressants sur le plan thérapeutique. Les principes actifs sont directement isolés des extraits des plantes, ou obtenus par hémisynthèse à partir des molécules d’extraction. C’est dans cette démarche que les travaux réalisés par notre groupe de recherche, dans le domaine de l’extraction et la synthèse de substances antalgiques et anticancéreuses, à partir des plantes utilisées dans la pharmacopée traditionnelle, nous ont conduits à envisager des pharmacomodulations en série sur des analogues de la « Guieranone A », molécule naturelle isolée à partir des feuilles de Guiera senegalensis plante largement utilisée en médecine traditionnelle africaine pour ces propriétés thérapeutiques et qui possède des activités antiprolifératives remarquables sur différents lignées tumorales et en particulier sur le cancer du sein (lignée hormono-dépendante MCF-7, CI50 =3,42 ±0,090 µM ). Nous avons donc développé une approche synthétique permettant la préparation des méthoxynaphtalènes et de méthoxynaphtoquinones. Cette approche utilise comme produit de départ le 3,4-diméthoxy benzaldehyde et met en jeu des réactions de type Stobbe et Wittig-Horner-Emmons. Les réactions de synthèses développées sur cette base, ainsi que les molécules préparées, ont permis de synthétiser également des lignanes et des aza-lignanes, composés d’intérêt biologiques ou / et pharmacologiques très représentés dans de nombreuses plantes aromatiques et médicinales (PAM), du genre Justicia et Vitex. Notre méthode de synthèse a permis la préparation avec de bons rendements, des produits naturels et ses analogues (Justicidine C, Cilinaphthalide B, Méthoxy-vitedoamine A), via une réaction de chloroformylaion suivie d’une réaction de couplage de Suzuki-Miyaura.

Breast cancer is the most common malignant tumor in women, and the first in terms of incidence (2.1 million new cases worldwide in 2018). An increasing problem is the resistance of some cancer cells to different treatments. Due to its major impact on the population, this disease represents a critical public health problem that requires additional research at the molecular level in order to define specific therapies. The plant kingdom remains an essential source for many researchers in order to find new biologically active molecules, which can lead to the discovery of active ingredients. It is in this approach that the work carried out by our research group, in the field of the extraction and synthesis of analgesic and anticancer substances from plants used in traditional pharmacopoeia, led us to consider serial pharmacomodulations on analogues of « Guieranone A », a natural molecule isolated from the leaves of the Guiera senegalensis plant which is widely used in traditional African medicine for its therapeutic properties and which has remarkable antiproliferative activities on various tumor lines and in particular on breast cancer (MCF-7 hormone-dependent line, IC50 = 3.42 ± 0.090 µM). We have therefore developed a synthetic approach using 3,4-dimethoxy benzaldehyde as a starting material and involving Stobbe and Wittig-Horner-Emmons reactions. The synthetic reactions developed on this basis, as well as the molecules prepared, have opened a synthetic route to lignans and aza-lignans, compounds of biological and / or pharmacological interest well represented in many aromatic and medicinal plants (AMP), of the genus Justicia and Vitex. By this way, Justicidin C, Cilinaphthalide B, and Methoxy-vitedoamine A were prepared via a chloroformylation reaction followed by a Suzuki-Miyaura coupling reaction.