Prévention de la neurodégénérescence induite par le 7-cétocholestérol pardes polyphénols et des acides gras présents dans le régime méditerranéen

Prevention of 7-ketocholesterol-induced neurodegeneration by polyphenols and fatty acids present in the Mediterranean diet

• Auteur / Autrice : Aline Yammine
• Direction : Gérard Lizard, Lizette Joumanazar Aouezova
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance le 07/03/2022
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté en cotutelle avec Université Libanaise. Faculté des Sciences (Beyrouth, Liban)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biochimie du péroxysome, inflammation et métabolisme lipidique (Bio-peroxIL) (Dijon)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-2024)
• Jury : Président / Présidente : Abdo Jurjus
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Marc Lobaccaro, Hélène Greige-Gerges
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Abdo Jurjus, Patrice Rat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cholestérol

Polyphénols

Maladies neurodégénératives

Acides gras

Mots clés libres

Acides gras

Neurodégénérescence

Polyphénols

Maladies liées à l’âge

7-Cétocholestérol

Régime Méditerranéen

Age-Related diseases

Fatty acids

Neurodegeneration

Mediterranean diet

Polyphenols

7-Ketocholesterol

Résumé

Le 7-cétocholestérol (7KC) est un produit majeur de l'oxydation du cholestérol. Il est impliqué dans le développement des maladies liées à l'âge : maladie d'Alzheimer, maladies oculaires (cataracte, dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA)) et maladies cardiovasculaires. Il est donc important de trouver des molécules capables de contrecarrer les effets néfastes et les dysfonctionnements cellulaires causés par le 7KC. Le régime méditerranéen, qui est riche en polyphénols et en acides gras ω3 et ω9 est associé à une augmentation de la durée de vie qui pourrait être due à ses propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires. Ce travail a consisté à évaluer les effets cytoprotecteurs de nutriments présents en quantités significatives dans le régime méditerranéen : quatre acides gras (l'acide α-linolénique (ALA ; C18:3 ω3), l'acide eicosapentaénoïque (EPA ; C20:5 ω-3), l'acide docosahexaénoïque (DHA ; C22 : 6 ω3) et l'acide oléique (AO ; C18:1 ω9)) et trois polyphénols (resvératrol (RSV), quercétine (QCT) et apigénine (API)) contre la toxicité du 7KC sur des cellules neuronales murines N2a. Nos résultats montrent que le 7KC induit un mode particulier de mort cellulaire : l'oxyapoptophagie (OXYdation, APOPTOse, et autoPHAGIE) associée à des modifications morphologiques et fonctionnelles des mitochondries et des peroxysomes et à un déséquilibre du statut RedOx. Il a été démontré que les acides gras et les polyphénols étudiés atténuent les effets délétères du 7KC.Ils améliorent la viabilité cellulaire mais aussi normalisent le statut RedOx (réduction de la surproduction d'espèces réactives de l'oxygène et régulation de l’activité des enzymes antioxydantes ainsi que de leur expression) ; ils préviennent les dysfonctionnements mitochondriaux et peroxysomaux. En raison de la capacité des acides gras (ALA, EPA, DHA et AO) et des polyphénols (RSV, QCT et API) présents dans le régime méditerranéen à s’opposer à la toxicité du 7KC qui est un facteur de risque dans les maladies liées à l’âge ces molécules ouvrent de nouvelles perspectives pour prévenir ou traiter ces maladies et s’opposer en particulier à la neurodégénérescence.

7-Ketocholesterol (7KC) is a major product of cholesterol auto-oxidation. It is involved in the development of age-related diseases: Alzheimer's disease, eye diseases (cataract, age-related macular degeneration (AMD)) and cardiovascular diseases. It is therefore important to find molecules capable of counteracting the harmful effects and cellular dysfunction caused by 7KC. The Mediterranean diet, which is rich in polyphenols and ω3 and ω9 fatty acids, is associated with an increase in lifespan, which may be due to its antioxidant and anti-inflammatory properties. This work consisted in evaluating the cytoprotective effects of nutrients present in significant amounts in the Mediterranean diet: four fatty acids (α-linolenic acid (ALA; C18:3 ω3), eicosapentaenoic acid (EPA; C20: 5 ω-3), docosahexaenoic acid (DHA; C22: 6 ω3) and oleic acid (OA; C18:1 ω9)) and three polyphenols (resveratrol (RSV), quercetin (QCT) and apigenin (API)) against 7KC toxicity on murine N2a neuronal cells. Our results show that 7KC induces a particular mode of cell death, oxyapoptophagy (OXIdation, APOPTOsis, and autoPHAGY), associated with morphological and functional changes in mitochondria and peroxisomes and an imbalance in RedOx status. The fatty acids and polyphenols studied have been shown to mitigate the deleterious effects of 7KC. They improve cell viability but also normalize RedOx status (reducing overproduction of reactive oxygen species and regulating antioxidant enzyme activity and expression); they prevent mitochondrial and peroxisomal dysfunction. Due to the capacity of fatty acids (ALA, EPA, DHA and OA) and polyphenols (RSV, QCT and API) present in the Mediterranean diet to oppose the toxicity of 7KC which is a risk factor in age-related diseases, these molecules open new perspectives to prevent or treat these diseases and to oppose in particular neurodegeneration.