Investigation d'une immunothérapie cellulaire CAR-T-cells ciblant IL-RAP dans les cancers solides

Investigation of a car-t cells based immunotherapy, targeting il-1rap in solid tumors

• Auteur / Autrice : Rafik Haderbache
• Direction : Christophe Ferrand, Walid Warda
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Date : Soutenance le 22/11/2022
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire (RIGHT) (Besançon) - Interaction hôte-greffon-tumeur, ingénierie cellulaire et génique
• Partenaire(s) de recherche : Site de préparation : Université de Franche-Comté (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Michel Cogné
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Michel Cogné, Emmanuel Donnadieu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéine-1 analogue au récepteur de l'interleukin-1

Cellules souches hématopoïétiques

Micro-environnement tumoral

Cancer

Lymphocytes T

Immunothérapie

Mots clés libres

Immunothérapie

CAR-T-Cells

Cancer solide

IL-1RAP

Immunotherapy

Solid tumor

Résumé

IL1RAP (Interleukine 1 receptor associated protein) est un co-récepteur de l’interleukine 1. Il est impliqué de la signalisation intracellulaire de IL1, cytokine pro-inflammatoire impliquée dans la progression tumorale ainsi que l’établissement du micro-environnement tumoral (Netea M et al. Nature Immunology, 2017). Historiquement, IL1RAP est connu pour être sur-exprimé sur les cellules souches leucémiques (CSL) CD34+CD38-/BCR-ABL+ dans le cadre de la leucémie myéloïde aigüe (Kelly Mitchell et al. Journal of Experimental Medicine, 2018) puis chronique. C’est à partir de ces constations que notre équipe a développé le premier CAR-T (Chimeric Antigen Receptor) ciblant IL-1RAP. Nous avons démontré son efficacité in vitro et in vivo, en montrant qu’il s’active au contact de lignées cellulaires et/ou de cultures primaires de patients IL1RAP+, induisant une apoptose spécifique des cellules tumorales. Ce concept a été établi dans la leucemie Myeloide Chronique (LMC), (Walid W et al. Cancer Research, 2018) et fait l’objet d’étude prometteuses dans la Leucémie Aigüe Myéloïde (LAM) . Aujourd’hui il a été démontré que IL1RAP est également surexprimé dans plusieurs types de tumeurs solides comme le cancer de la prostate (Wen P. et al. Immunity. 2017 Aug 15; 47(2): 284–297.e5), du colon (Hyun-Seuk Moon and Christos S Mantzoros, Endocrine related cancer, 2013) et dans des proportions plus importantes dans le cancer bronchique non à petites cellules (80% des patients exprimant IL1RAP), le cancer du pancréas (75% des patients exprimant IL1RAP), et le cancer du sein triple négatif (50% des patients exprimant IL1RAP) (David Liberg et al. Cantargia). C’est dans ce contexte que nous proposons d’étudier, selon 3 axes majeurs, l’intérêt et la faisabilité d’utiliser notre CART-cell dans le traitement des cancers solides afin de proposer de nouvelle alternatives thérapeutiques.

IL1RAP (interleukin 1 receptor associated protein) is a co-receptor of interleukin 1. This protein is involved in the intracellular signaling of IL1, a pro-inflammatory cytokine involved in tumor progression and the establishment of the tumor microenvironment (Netea M et al., Nature Immunology, 2017). Historically, IL1RAP is known to be over-expressed on CD34 + CD38- / BCR-ABL + leukemia stem cells in both acute and chronic myeloid leukemia (Kelly Mitchell et al., Journal of Experimental Medicine, 2018). Based on these findings, our team developed the first-ever CAR-T (Chimeric Antigen Receptor) targeting IL-1RAP. We demonstrated its efficacy in vitro and in vivo, showing that it activates in contact with cell lines and / or primary cultures of IL1RAP + patients, inducing a specific apoptosis of tumor cells. This concept has been established in Chronic Myeloide Leukemia (CML), (Walid W et al., Cancer Research, 2018) and is the subject of promising study in Acute Myeloid Leukemia (AML). Today IL1RAP has also been shown to be overexpressed in several types of solid tumors such as prostate cancer (Wen P. et al., Immunity 2017 Aug 15, 47 (2): 284-297.e5), colon (Hyun-Seuk Moon and S Mantzoros Christos, Endocrine related cancer, 2013) and in non-small cell lung cancer (80% of patients expressing IL1RAP), pancreatic cancer (75% of patients expressing IL1RAP), and triple negative breast cancer (50% of patients expressing IL1RAP) (David Liberg et al., Cantargia). In this context we proposed to study, according to 3 major axes, the interest and the feasibility of using our CART-cell in the treatment of solid cancers to propose new therapeutic alternatives.