Utilisation de la stimulation transcrânienne par courant continu (tDCS) pour le traitement des addictions : études précliniques et mécanismes d'action

Transcranial direct current stimulation to treat addiction-related behaviors : preclinical studies and mechanisms of action

• Auteur / Autrice : Stéphanie Dumontoy
• Direction : Vincent Van Waes
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 22/09/2022
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de neurosciences : intégratives et cliniques (Besançon) - Laboratoire de neurosciences : intégratives et cliniques (Besançon) - Laboratoire de Neurosciences Intégratives et Cliniques
• Partenaire(s) de recherche : Site de préparation : Université de Franche-Comté (1971-2024)
• Jury : Président / Présidente : Sara Morley-Fletcher
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Adeline Etievant, Dimitri De Bundel, Djamila Bennabi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sara Morley-Fletcher, Nathalie Thiriet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Parvalbumines

Interneurones

Études cliniques

Maladies mentales

Souris de laboratoire

Dépendance (psychologie)

Stimulation transcrânienne à courant continu

Mots clés libres

Stimulation transcrânienne par courant continu

Addiction

Souris

Etudes précliniques

Mécanismes d'action

Transcranial direct current stimulation

Mouse

Preclinical study

Mechanisms of action

Résumé

La stimulation transcrânienne par courant continu (tDCS) consiste à appliquer un faible courant entre deux électrodes au travers de la boîte crânienne d'un sujet. Ceci va moduler l'excitabilité des zones corticales traversées via une modification du potentiel de repos des neurones. Il s’agit donc d’une technique de neuromodulation non invasive, globalement bien tolérée, qui est étudiée dans divers troubles psychiatriques dont l’addiction. Les traitements pharmacologiques existants ne permettent pas de supprimer complètement les risques de rechute après sevrage. Des approches complémentaires non médicamenteuses sont donc à l’étude, dont la tDCS. Cette dernière est abordée de manière transversale au sein du laboratoire avec la réalisation d'études menées conjointement chez l'Homme et chez l'animal. Des travaux récents indiquent que cette technique faciliterait l'abstinence chez des patients dépendants aux drogues. Les objectifs principaux de cette thèse étaient d’utiliser un modèle murin de tDCS développé au sein du laboratoire UR-LINC afin d'évaluer la pertinence d'utiliser la tDCS pour faciliter l'abstinence notamment vis-à-vis de l'alcool ou de la cocaïne et d’identifier certains des mécanismes d’action de celle-ci. Pour cela, les effets de la tDCS ont été caractérisés au moyen d'études comportementales et neurobiologiques. La stimulation a été appliquée sur le cortex frontal gauche via un courant anodique de 20 min à 0,2 mA, soit de manière unique (1 stimulation), soit durant 5 jours consécutifs à raison de 2 fois par jour (10 stimulations) chez des souris vigiles. Concernant les mécanismes d’action, plusieurs d’entre eux ont été évalués au cours de ce travail doctoral : l’implication des circuits cortico-striataux, la maturation des interneurones à parvalbumine et la neurogenèse hippocampique à l’âge adulte. Les résultats montrent qu’une stimulation unique entraine l’augmentation de l’activité du cortex de manière latéralisée et proche de l’électrode sans activation des circuits cortico-striataux. Concernant les interneurones à parvalbumine, les stimulations répétées appliquées lors de l’adolescence sur des souris naïves ont un effet différent à court terme et à long terme. Les interneurones à parvalbumine pourraient donc être une cible potentielle de la tDCS. D’autres résultats suggèrent que les effets de la tDCS répétée se manifestent par une augmentation de la prolifération des cellules hippocampiques au niveau du gyrus denté chez les jeunes adultes sans amélioration de la survie et de la différenciation des cellules. Concernant l’impact de la tDCS sur les comportements associés à la consommation de drogue, les résultats indiquent que la tDCS n’a pas permis de moduler la diminution de maturation des interneurones à parvalbumine induite par la consommation répétée de cocaïne. Cependant, l’application de la stimulation répétée sur des souris exposées de manière chronique à l’alcool induit la diminution de la motivation (« Wanting ») de l’animal pour consommer la drogue sans modifier le plaisir (« Liking »). Ces résultats sont cohérents avec les données cliniques recueillies chez l’Homme. La tDCS pourrait donc constituer un outil de choix pour faciliter le sevrage, en supplément des traitements médicamenteux et des approches cognitives existantes. Des études complémentaires sont également possibles, à l’aide de notre modèle animal. Ces dernières sont nécessaires afin de mieux comprendre les mécanismes d'action de la tDCS sur la consommation de drogues et d'optimiser les paramètres de stimulation pour augmenter ses effets thérapeutiques.

Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a well-tolerated non-invasive neuromodulation method aimed at relieving symptoms associated with several psychiatric disorders including addiction. This promising therapeutic tool induces a weak electrical current flowing through brain regions located between two electrodes. This current modulates cortical excitability via a polarity-dependent shift of the neuronal membrane potential. Existing pharmacological treatments do not fully eliminate the risk of relapse after withdrawal. Complementary non-medication approaches, including tDCS, are therefore being evaluated. Recent evidence indicates that tDCS may facilitate abstinence in drug-dependent patients. The main objectives of this work were to use a mouse model of tDCS developed in our laboratory (i) to assess the relevance of using tDCS to facilitate abstinence in animal exposed to alcohol or cocaine, and (ii) to better identify some of the neurobiological mechanisms of action of tDCS. Single (0.2 mA; 20 min) or repeated (0.2 mA; 2 x 20 min/day for 5 consecutive days) anodal tDCS were applied over the left frontal cortex in awake animals. Several mechanisms of action were evaluated: cortico-striatal circuits activation, parvalbumin interneurons maturation and adult hippocampal neurogenesis. Single anodal stimulation increased the number of cFos-positive cells in cortical areas located under the electrode but had no effect on striatum. Repeated anodal tDCS applied during adolescence modulated the expression of parvalbumin expression in the frontal cortex but not in the ventral hippocampus. Finally, when applied in young adult, repeated tDCS increased hippocampal cell proliferation in the dentate gyrus but had no impact on new cell survival and differentiation. Concerning the exposure to drugs of abuse, tDCS did not alleviate the suppression of parvalbumin interneurons maturation in the frontal cortex induced by cocaine consumption during adolescence. However, it decreased in another study the craving for alcohol (''I want it'' component) without altering the hedonic value of this drug (''I like it'' component). These preclinical results are consistent with clinical data. To conclude, tDCS could be a tool of choice to facilitate withdrawal, in addition to existing pharmacological and cognitive approaches. Further clinical and preclinical studies are needed to better understand the mechanisms of action of tDCS and to optimize stimulation parameters to increase its therapeutic effects.