Stratégies pour une meilleure exploitation des propriétés d’imagerie et de thérapie des nanoparticules d’or
Auteur / Autrice : | Inaya Dabaja |
Direction : | Stéphane Roux, Rana Bazzi |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie |
Date : | Soutenance le 12/12/2022 |
Etablissement(s) : | Bourgogne Franche-Comté |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Carnot-Pasteur |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut UTINAM (Univers, transport, interfaces, nanostructures, atmosphère et environnement, molécules) (Besançon) |
établissement de préparation : Université de Franche-Comté (1971-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Souad Ammar |
Examinateurs / Examinatrices : Franck Denat | |
Rapporteurs / Rapporteuses : François Lux, Katel Hervé Aubert |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les nanoparticules d'or recouvertes de chélateurs ont un potentiel prometteur pour la radiothérapie guidée par imagerie par résonance magnétique (IRM) et pour le suivi de la biodistribution de ces nanoparticules radiosensibilisantes par imagerie IRM/TEP simultanée. Cependant, ce potentiel n'est pas pleinement exploité en raison d'une clairance rénale indispensable mais trop rapide. Nous avons testé deux stratégies pour retarder la clairance rénale, qui demeure pourtant essentielle pour les nanoparticules non biodégradables : (1) l’introduction de chaînes de PEG de différentes longueurs dans la structure moléculaire des chélateurs utilisés pour la synthèse des nanoparticules d'or ; (2) l'utilisation de nanotransporteurs biodégradables composés de nanofleurs d'oxyde de fer.Les chélateurs PEGylés sont composés d'un site d'ancrage, un fragment d'acide thioctique (TA), et d'un chélateur macrocyclique (DOTAGA). Une chaîne de polyéthylène glycol (PEG) de différentes longueurs (4, 11 unités) a été insérée entre TA et DOTAGA. Nous avons démontré que la réduction du sel d'or en présence de ces chélateurs PEGylés permettait d'obtenir des nanoparticules d'or (Au@TAPEGnDOTAGA, avec n = 0, 4 et 11). Le marquage des nanoparticules par des ions gadolinium ou par des radio-isotopes permet de suivre la biodistribution des nanoparticules d'or recouvertes de chélateurs par IRM ou par imagerie nucléaire. Deux modèles ont été utilisés pour tester les nanoparticules PEGylées in vivo. La première étude de la biodistribution de différents types de nanoparticules a montré que la longueur de la chaîne PEG influence le comportement in vivo des nanoparticules injectées par voie intraveineuse chez des souris saines. La deuxième étude préliminaire a porté sur le potentiel radiothérapeutique de ces nanoparticules d'or. Une radiothérapie a été réalisée après administration de nanoparticules Au@TAPEGnDOTAGA sur des embryons de poulet porteurs de glioblastomes humains initiés à partir de la lignée cellulaire U87. Cette étude a montré un effet anti-métastatique plus prononcé et une meilleure rétention des nanoparticules d’or PEGylées qui les rendent plus efficaces quand la radiothérapie est effectuée 24 h plutôt qu’une heure après l’administration.La deuxième stratégie pour retarder la clairance rénale consiste à immobiliser les nanoparticules d'or enrobées de chélateurs sur des nanofleurs d'oxyde de fer biodégradables. La présence des nanoparticules d'or a considérablement amélioré la stabilité colloïdale des nanofleurs d'oxyde de fer et a ouvert la voie à l'exploitation des propriétés intéressantes de ces particules superparamagnétiques pour l'imagerie et l'hyperthermie magnétique. La biodistribution des nanofleurs décorées avec les nanoparticules d'or a été suivie par imagerie TEP/IRM simultanée après injection intraveineuse à des souris saines et à des souris présentant des plaques d'athérosclérose dans l'aorte. À partir des données recueillies par imagerie, nous avons déduit que les nanoparticules d'or sont moins rapidement éliminées du corps lorsqu'elles sont greffées sur les nanofleurs par rapport aux nanoparticules d'or libres. De plus, nous avons observé que les nanoparticules d'or ciblent mieux les plaques d'athérosclérose lorsqu’elles sont greffées aux nanofleurs.