Stratégies pour une meilleure exploitation des propriétés d’imagerie et de thérapie des nanoparticules d’or

Strategies for a better exploitation of the imaging and therapeutic properties of gold nanoparticles

• Auteur / Autrice : Inaya Dabaja
• Direction : Stéphane Roux, Rana Bazzi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 12/12/2022
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Carnot-Pasteur
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut UTINAM (Univers, transport, interfaces, nanostructures, atmosphère et environnement, molécules) (Besançon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Franche-Comté (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Souad Ammar
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Franck Denat
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : François Lux, Katel Hervé Aubert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nanomédecine

Nanoparticules d'or

Athérosclérose

Radiothérapie

Imagerie médicale

Mots clés libres

Biodistribution

Gold nanoparticles

Biodistribution

Medical imaging

Radiotherapy

Atherosclerosis

Résumé

Les nanoparticules d'or recouvertes de chélateurs ont un potentiel prometteur pour la radiothérapie guidée par imagerie par résonance magnétique (IRM) et pour le suivi de la biodistribution de ces nanoparticules radiosensibilisantes par imagerie IRM/TEP simultanée. Cependant, ce potentiel n'est pas pleinement exploité en raison d'une clairance rénale indispensable mais trop rapide. Nous avons testé deux stratégies pour retarder la clairance rénale, qui demeure pourtant essentielle pour les nanoparticules non biodégradables : (1) l’introduction de chaînes de PEG de différentes longueurs dans la structure moléculaire des chélateurs utilisés pour la synthèse des nanoparticules d'or ; (2) l'utilisation de nanotransporteurs biodégradables composés de nanofleurs d'oxyde de fer.Les chélateurs PEGylés sont composés d'un site d'ancrage, un fragment d'acide thioctique (TA), et d'un chélateur macrocyclique (DOTAGA). Une chaîne de polyéthylène glycol (PEG) de différentes longueurs (4, 11 unités) a été insérée entre TA et DOTAGA. Nous avons démontré que la réduction du sel d'or en présence de ces chélateurs PEGylés permettait d'obtenir des nanoparticules d'or (Au@TAPEGnDOTAGA, avec n = 0, 4 et 11). Le marquage des nanoparticules par des ions gadolinium ou par des radio-isotopes permet de suivre la biodistribution des nanoparticules d'or recouvertes de chélateurs par IRM ou par imagerie nucléaire. Deux modèles ont été utilisés pour tester les nanoparticules PEGylées in vivo. La première étude de la biodistribution de différents types de nanoparticules a montré que la longueur de la chaîne PEG influence le comportement in vivo des nanoparticules injectées par voie intraveineuse chez des souris saines. La deuxième étude préliminaire a porté sur le potentiel radiothérapeutique de ces nanoparticules d'or. Une radiothérapie a été réalisée après administration de nanoparticules Au@TAPEGnDOTAGA sur des embryons de poulet porteurs de glioblastomes humains initiés à partir de la lignée cellulaire U87. Cette étude a montré un effet anti-métastatique plus prononcé et une meilleure rétention des nanoparticules d’or PEGylées qui les rendent plus efficaces quand la radiothérapie est effectuée 24 h plutôt qu’une heure après l’administration.La deuxième stratégie pour retarder la clairance rénale consiste à immobiliser les nanoparticules d'or enrobées de chélateurs sur des nanofleurs d'oxyde de fer biodégradables. La présence des nanoparticules d'or a considérablement amélioré la stabilité colloïdale des nanofleurs d'oxyde de fer et a ouvert la voie à l'exploitation des propriétés intéressantes de ces particules superparamagnétiques pour l'imagerie et l'hyperthermie magnétique. La biodistribution des nanofleurs décorées avec les nanoparticules d'or a été suivie par imagerie TEP/IRM simultanée après injection intraveineuse à des souris saines et à des souris présentant des plaques d'athérosclérose dans l'aorte. À partir des données recueillies par imagerie, nous avons déduit que les nanoparticules d'or sont moins rapidement éliminées du corps lorsqu'elles sont greffées sur les nanofleurs par rapport aux nanoparticules d'or libres. De plus, nous avons observé que les nanoparticules d'or ciblent mieux les plaques d'athérosclérose lorsqu’elles sont greffées aux nanofleurs.

Chelator-coated gold nanoparticles exhibit promising potential for magnetic resonance imaging (MRI)-guided radiotherapy and for simultaneous PET/MRI imaging. However, this potential is not plentifully exploited due to a too rapid renal clearance.We tested two strategies to postpone renal clearance, which is essential for non-biodegradable nanoparticles: (1) PEGylation, with different chain lengths, of the chelators used to synthesize gold nanoparticles; (2) the use of biodegradable nanocarriers composed of iron oxide nanoflowers.PEGylated chelators are composed of an anchor site, a thioctic acid (TA) moiety, and a macrocyclic chelator (DOTAGA). A polyethylene glycol (PEG) chain of different lengths (4, 11 units) was inserted. We demonstrated that the reduction of the gold salt in the presence of these PEGylated chelators yielded gold nanoparticles (Au@TAPEGnDOTAGA, with n = 0, 4, and 11). Labeling the nanoparticles with gadolinium ions or radioisotopes allows monitoring the biodistribution of chelator-coated gold nanoparticles by MRI or nuclear imaging. Two models were used to test PEGylated nanoparticles in vivo. The first study of the biodistribution of different types of nanoparticles showed that the length of the PEG chain influences the in vivo behavior of intravenously injected nanoparticles in healthy mice. The second preliminary study focused on the radiotherapeutic potential of these gold nanoparticles. Radiotherapy was performed after the administration of Au@TAPEGnDOTAGA nanoparticles on chicken embryos carrying human glioblastoma initiated from the U87 cell line. This study showed the anti-metastatic and retention effect of PEGylated gold nanoparticles.The second strategy to postpone renal clearance lies in the immobilization of the chelator-coated gold nanoparticles on biodegradable iron oxide nanoflowers. The presence of the gold nanoparticles significantly improved the colloidal stability of the iron oxide nanoflowers and paved the way for exploiting the attractive properties of these superparamagnetic particles for imaging and magnetic hyperthermia. The biodistribution of nanoflowers decorated with gold nanoparticles was followed by simultaneous PET/MRI imaging after intravenous injection to healthy mice and mice with atherosclerotic plaques in the aorta. We deduced from the imaging data that gold nanoparticles are less rapidly cleared from the body when grafted to nanoflowers. In addition, we observed that gold nanoparticles better target atherosclerotic plaques when the nanoflowers carry them.