Inhibiteurs et chaperons pharmacologiques contre la maladie de Gaucher : d'une approche homomultivalente à hétéromultivalente

Inhibitors and pharmacological chaperones against Gaucher disease : from a homomultivalent to a heteromultivalent approach

• Auteur / Autrice : Ngoc My Lan Tran
• Direction : Stéphanie Ballereau, Cécile Dehoux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie, Biologie, Santé
• Date : Soutenance le 09/12/2022
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Matière (Toulouse)
• Jury : Président / Présidente : Vania Bernardes-Genisson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphanie Ballereau, Cécile Dehoux, Philippe Compain, Sandrine Py, Catherine Caillaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Compain, Sandrine Py

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polypharmacologie

Molécules chaperonnes

Gaucher, Maladie de

Mots clés libres

Maladie de Gaucher

Multivalence

Polypharmacologie

Dendrimère

Chimie organique

Chaperon pharmacologique

Gaucher Disease

Multivalency

Polypharmacology

Dendrimer

Organic Chemistry

Pharmacological chaperone

Résumé

Contexte : La maladie de Gaucher est une maladie rare, mais qui reste la plus commune parmi les maladies de surcharge lysosomale. La maladie est provoquée par la déficience de l’enzyme β-glucocérébrosidase (GCase), souvent due au mauvais repliement de celle-ci, menant à l’accumulation de glucosylcéramide dans les lysosomes. Deux thérapies sont actuellement utilisées pour traiter les symptômes non neurologiques de la maladie de Gaucher : la thérapie par remplacement enzymatique et la thérapie par réduction de substrat, consistant en l’utilisation d’un inhibiteur de la glucosylcéramide synthase (GCS). Une stratégie récente est la thérapie par chaperon pharmacologique, cependant aucun chaperon pharmacologique n’est commercialisé contre la maladie de Gaucher.Projet : Ce projet vise à développer plusieurs approches multivalentes contre la maladie de Gaucher. L’une d’entre elles consiste en la conception de nouveaux chaperons pharmacologiques multivalents de la GCase en greffant deux pyrrolidines originales développées par notre équipe ou la N-hexyl-désoxynojirimycine par réaction « click » (CuAAC et SPAAC). L’effet de multivalence correspond à l’augmentation de l’affinité d’un ligand pour son récepteur en incorporant plusieurs copies d’un motif à la surface d’une charpente multivalente. Les iminosucres ont été greffés sur des dérivés de pentaérythritol ou de dendrimères nous permettant d’atteindre des valences de 4, 6 ou 12. Onze composés ont permis d’atteindre un effet de multivalence dont un dérivé dodécavalent de dendrimère qui a montré le meilleur effet (rp/n = 14). Les dérivés hexavalents de dendrimères ainsi que leur référence monovalente ont permis d’augmenter significativement l’activité de la GCase in vitro. Les meilleurs résultats ont été obtenus avec les dérivés de pyrrolidines. Un projet de maturation est en cours, grâce à Toulouse Tech Transfer, sur des inhibiteurs multivalents et l’hétéromultivalence contre la maladie de Gaucher.)

Context: Gaucher disease is a rare disease but yet the most common among lysosomal disorders. The disease is caused by the enzyme β-glucocerebrosidase (GCase) misfolding, leading to a lack of GCase hydrolytic activity and resulting to accumulation of glucosylceramide in lysosomes. Two strategies are currently used for symptomatic treatment: enzyme replacement therapy and substrate reduction therapy, consisting in the use of the glucosylceramide synthase (GCS) inhibitors. A third recent therapy is the pharmacological chaperone therapy, but to date, there is no pharmacological chaperone marketed for Gaucher disease.Project: This project aims to develop different multivalent approaches against Gaucher Disease. One of them consists in the synthesis of new series of multivalent pharmacological chaperones by grafting two original pyrrolidines, developed by our team, or N-hexyl-deoxynojirimycin by click chemistry (CuAAC and SPAAC). The multivalent effect is the significant increase in ligand affinity for its receptor by incorporating several copies of an identical motif on the surface of a multivalent template. The iminosugars were grafted either on pentaerythritol or on dendrimers derivatives, allowing us to reach a valency of 4, 6 or 12. Eleven compounds showed positive multivalent effect on GCase inhibition, the best one was obtained with a dodecavalent dendrimer (rp/n = 14). Hexavalent dendrimers derivatives and their monovalent reference were able to significantly increase GCase activity in vitro. The best results were obtained with pyrrolidine derivatives. A maturation project is underway, thanks to Toulouse Tech Transfer, on multivalent inhibitors and heteromultivalency against Gaucher Disease.