Rôle des cellules natural killer dans la transmission mère-foetus du virus Zika

Role of Natural Killer cells in maternal-to-fetal transmission of Zika virus

• Auteur / Autrice : Ana Espino
• Direction : Nabila Jabrane
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 20/09/2022
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (Toulouse ; 2021-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jacques Izopet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mireille Laforge, Ludivine Gouny-Doridot, Vincent Vieillard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules NK

Infections materno-fœtales

Transmission

Virus Zika

Mots clés libres

Immunologie

Cellules NK

Virus Zika

Grossesse

Infection congénitale

Immunology

NK cells

Zika virus

Pregnancy

Congenital Infection

Résumé

Les premiers mois de la grossesse sont caractérisés par la mise en place du placenta, une barrière protectrice efficace. Il assure la communication materno-fœtale et permet les échanges qui contribuent au développement du fœtus, au niveau des interfaces materno-fœtales. Parmi ces interfaces, se trouve la decidua basalis (decidua), la muqueuse de la paroi utérine sur laquelle le placenta est ancré. Très riche en cellules immunitaires maternelles, la decidua constitue, avec le placenta, un site immunitaire privilégié, nécessaire à la tolérance du fœtus semi-allogénique ainsi qu'à la protection contre la transmission d'agents pathogènes. Néanmoins, malgré la protection robuste du placenta et la surveillance active des cellules immunitaires déciduales, certains pathogènes franchissent cette barrière et se disséminent jusqu'au fœtus. La famille des pathogènes TORCH (Toxoplasma, «Others», Rubéole, Cytomégalovirus, virus Herpès) est la plus connue pour être à l'origine d'infections congénitales. Plus récemment, d'autres virus émergents, capables d'infecter les interfaces mères-fœtus et de causer des complications graves pour la mère et le fœtus, ont été identifiés. Parmi ces virus, on retrouve notamment le virus Zika (ZIKV). Dans ce contexte, l'objectif de mon doctorat a été de comprendre la pathogenèse de l'infection par le ZIKV à l'interface mère-fœtus et d'identifier le rôle des cellules immunitaires dans le contrôle de l'infection. Mes travaux de thèse se sont ainsi articulés en trois axes majeurs. Dans la première partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés à la pathogenèse du ZIKV à l'interface materno-fœtale en identifiant les récepteurs d'entrée du virus dans les cellules déciduales. Dans une deuxième partie, nous avons caractérisé l'effet du ZIKV sur le microenvironnement local décidual. Nous avons mis en évidence que l'infection des cellules déciduales est associée à un schéma spécifique, qui peut conditionner la réponse immunitaire à l'interface materno-fœtale. Enfin, dans la dernière partie, nous avons étudié la fonction des cellules Natural Killer déciduales (dNK). Lors d'une grossesse saine, ces cellules, qui représentent 30% des cellules déciduales, ne sont pas cytotoxiques mais produisent de nombreux facteurs solubles essentiels au développement placentaire et fœtal. Ces cellules sont néanmoins dotées d'une plasticité fonctionnelle et phénotypique qui leur permet d'adapter leurs fonctions effectrices et de devenir cytotoxiques lors d'une infection. De cette manière, nous avons découvert que les dNK sont capables de détecter et de limiter l'infection par le ZIKV des cellules déciduales et nous avons identifié les mécanismes cellulaires impliqués dans ce contrôle. En conclusion, mes travaux de thèse permettent de fournir des informations importantes sur la pathogenèse du ZIKV à l'interface materno-fœtale. De plus, ils présentent un nouveau modèle expérimental pour étudier les infections congénitales, caractériser la réponse immunitaire lors d'une infection virale et tester de nouvelles stratégies thérapeutiques limitant les infections lors de la grossesse.

The first months of pregnancy are characterized by the establishment of the placenta, an effective protective barrier. It ensures maternal-fetal communication and allows exchanges that contribute to the development of the fetus, in specific areas called maternal-fetal interfaces. Among these interfaces, we can distinguish the decidua basalis, a uterine mucosa on which the placenta is anchored. Enriched with maternal immune cells, the decidua constitutes, with the placenta, a privileged immune site, necessary for the tolerance of the semi-allogenic fetus as well as for protecting against the transmission of pathogenic agents to the child. However, despite the robust protection of the placenta and the active surveillance of decidual immune cells, some pathogens cross this barrier and spread to the fetus. TORCH pathogens (Toxoplasma, Others, Rubella, Cytomegalovirus, Herpes virus) are the best known for causing congenital infections. More recently, other emerging viruses, like Zika virus, have been identified. They are capable of infecting mother-fetus interfaces and cause severe outcomes for both the mother and the fetus. In this context, the main objective of my work was to understand ZIKV pathogenesis at the maternal-fetal interface and to identify the role of immune cells in the control of ZIKV infection. My thesis work was articulated around three main axes. In the first part of my PhD, we focused on the pathogenesis of ZIKV at the maternal-fetal interface by identifying the ZIKV entry receptors into decidual cells. In a second part, we characterized the effect of ZIKV infection on the decidual local microenvironment. We showed that ZIKV infection is associated with a specific pattern, which can induce a specific immune response at the maternal-fetal interface. Finally, in the last part of my PhD project, we studied the function of decidual Natural Killer cells (dNK). During a healthy pregnancy, these cells, which represent 30% of the decidua cells, are not cytotoxic but secrete many soluble factors that are essential for placental and fetal development. These cells are endowed with a functional and phenotypic plasticity which allows them to adapt their effector functions and to become cytotoxic during infection. We discovered that dNK cells are able to detect and limit ZIKV infection of decidual cells, and we identified the cellular mechanisms involved in this control. In conclusion, my thesis work provides important information on the pathogenesis of ZIKV at the maternal-fetal interface. In addition, my project presents a new experimental model to study congenital infections, characterize the immune response during viral infection and test new therapeutic strategies to limit infections during pregnancy.