Stratégies non pharmacologiques et réponse aux antidépresseurs dans un modèle murin de dépression : effets comportementaux et mécanismes neurobiologiques

Non-pharmacological strategies and response to antidepressants in a mouse model of depression : behavioral effects and neurobiological mechanisms

• Auteur / Autrice : Basile Coutens
• Direction : Claire Rampon, Bruno Guiard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 15/04/2022
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherches sur la Cognition Animale (Toulouse ; 2003-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Marc Devaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Arnaud Tanti, Muriel Darnaudéry
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Muriel Koehl, Nathalie Thiriet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antidépresseurs

Dépression -- Thérapeutique

Plasticité neuronale

Mots clés libres

Dépression

Antidépresseurs

Environnement enrichi

Exercice physique

Neuroplasticité

Depression

Antidepressants

Enriched environment

Physical exercise

Neuroplasticity

Résumé

Les troubles majeurs dépressifs concernent plus de 300 millions de personnes à travers le monde. Si des composés pharmacologiques permettent de traiter la dépression, les substances commercialisées pour cette indication présentent certaines limites thérapeutiques. Notamment, on observe pour tous ces composés, un faible taux de réponse, un taux élevé de rechute et/ou un long délai d'action. En effet, la plupart des antidépresseurs nécessitent un traitement au long cours, avant que les premiers signes thérapeutiques ne soient observables, ce qui constitue un inconvénient clinique majeur. Au niveau mécanistique, ceci s'explique par le fait que l'administration chronique d'antidépresseur entraîne des modifications cérébrales qui nécessitent plusieurs semaines, voire plusieurs mois, pour se mettre en place. Dans ce contexte, il apparaît pertinent d'identifier de nouvelles solutions permettant une action plus rapide et plus durable sur les symptômes dépressifs. Pour ce faire, les approches non pharmacologiques suscitent un intérêt croissant puisqu'elles visent les causes des symptômes comportementaux, apparaissant ainsi comme des alternatives aux traitements pharmacologiques. En effet, on sait aujourd'hui que le style de vie est un facteur de déclenchement de la dépression majeure, et les effets protecteurs d'une alimentation saine, d'une vie sociale riche et de l'exercice physique sur la santé mentale ont été décrits. Au cours de ce travail de thèse, nous avons examiné si et comment ces éléments environnementaux contribuent à traiter le trouble dépressif lorsqu'ils sont proposés seuls ou combinés à un antidépresseur classique. A l'aide de souris modèle de dépression, nous avons montré que le séjour en environnement enrichi réduit le délai d'action de la venlafaxine. Ensuite nous avons déterminé que l'effet bénéfique de cette combinaison est associé à la désorganisation rapide de la plasticité des interneurones GABAergiques de l'hippocampe, impliquant la matrice extracellulaire qui entoure ces neurones, ainsi que des effets sur la neurogenèse hippocampique adulte. Nous avons également observé que l'arrêt des stimulations environnementales aggrave le phénotype pseudo-de´pressif chez les animaux, alors que l'exercice physique combiné avec un traitement antidépresseur induit des effets bénéfiques précoces mais partiels sur le comportement. Dans l'ensemble, nos travaux montrent un effet bénéfique des stratégies thérapeutiques non pharmacologiques et identifient les interneurones GABAergiques à parvalbumine comme une cible pertinente sur laquelle agir pour réduire le délai d'action des antidépresseurs actuellement disponibles sur le marché.

Major depressive disorders affect more than 300 million people worldwide. Although pharmacological compounds are available to treat depression, those marketed for this indication have some therapeutic limitations. In particular, all these compounds present a low response rate, a high relapse rate and/or a long onset of action. Indeed, most antidepressants require a long-term treatment before the first therapeutic outcomes, which is a major clinical drawback. Mechanistically, this can be explained by the fact that chronic administration of antidepressants results in brain changes requiring several weeks, or even months, to occur. In this context, it seems relevant to identify new therapies allowing a faster and long-lasting action on depressive symptoms. To this end, there is growing interest in non-pharmacological strategies that target the causes of behavioral symptoms and thus appear to be alternatives to pharmacological treatments. Indeed, it is known that lifestyle is a triggering factor for major depression, and the protective effects of a healthy diet, rich social life, and physical exercise on mental health have been described. This PhD work examined whether and how, these environmental elements contribute to treating depressive disorder when proposed alone or combined with a conventional antidepressant. Using a mouse model of depression, we showed that living in an enriched environment reduces the onset of action of venlafaxine. We then determined that the beneficial effect of this combination is associated with a rapid disruption of plasticity of GABAergic interneurons underpinned by the extracellular matrix surrounding these neurons and by regulatory effects on adult hippocampal neurogenesis. We observed in contrast, that the discontinuation of environmental stimuli aggravates the depressive-like phenotype of animals, whereas physical exercise in combination with an antidepressant treatment induces early, but partial, beneficial effects. Overall, our work shows a beneficial effect of non-pharmacological therapeutic strategies and identifies GABAergic parvalbumin interneurons as a relevant target to consider in order to reduce the delay of action of currently available antidepressants.