Régulation de la réponse au stress dans les cancers par la traduction dépendant des G-quadruplexes ARN
Auteur / Autrice : | Pauline Herviou |
Direction : | Stefania Millevoi, Anne Veyrier-Cammas |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Génétique moléculaire |
Date : | Soutenance le 11/03/2022 |
Etablissement(s) : | Toulouse 3 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (2011-....) |
Jury : | Président / Présidente : Stéphane Pyronnet |
Rapporteurs / Rapporteuses : Mojgan Djavaheri-Mergny, Franck Martin |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Les cellules cancéreuses détournent les mécanismes post-transcriptionnels de l’expression des gènes pour s’adapter aux conditions stressantes du microenvironnement tumoral. En particulier, la dérégulation de la traduction des ARNm joue un rôle crucial dans la modulation quantitative et qualitative du protéome des cellules cancéreuses sujettes à un stress, assurant ainsi une réponse rapide, efficace et réversible indispensable à la survie cellulaire. Un défi majeur dans le domaine consiste à décortiquer les mécanismes moléculaires impliqués dans le couplage de la traduction à ces processus ainsi que les conséquences fonctionnelles de ces dérégulations sur les cellules cancéreuses. L’objectif de ma thèse consistait à relever ce défi en me focalisant sur des structures secondaires non-canoniques de l’ARN, appelées G-quadruplexes (RG4s). En dépit de leur stabilité importante in vitro, la structuration des RG4s est transitoire et dynamique dans les cellules, suggérant un contrôle fin de leur état de structuration et de leur fonction par des protéines de liaison à l’ARN (RBP). Mes travaux de thèse ont ainsi visé à (i) identifier et caractériser les RBP régulant la structure des RG4s, (ii) étudier le rôle des interactions RG4-RBP dans le contrôle de la traduction des ARNm et (iii) déterminer l’impact de ces régulations sur la réponse cellulaire au stress induit par les traitements anticancéreux. Grâce à un crible protéomique, nous avons pu identifier les protéines cytoplasmiques qui interagissent avec un RG4 structuré et celles qui lient la séquence non-structurée. Nous avons montré que les RBP hnRNP HF et l’hélicase DHX36 collaborent pour moduler l’intégrité structurale des RG4s et réguler la traduction d’ARNm codant des protéines impliquées dans le maintien de l’intégrité génétique et la réponse cellulaire au stress. Ces travaux ont non seulement permis d’établir un lien entre traduction RG4-dépendante et instabilité génétique mais aussi d’associer ce lien à un rôle dans la résistance aux traitements génotoxiques dans les glioblastomes, des tumeurs cérébrales de très mauvais pronostic. Par ailleurs, nos travaux ont identifié les RG4s comme des régulateurs de l'autophagie, un mécanisme crucial pour le maintien de l'homéostasie cellulaire en situation de stress et relié au développement tumoral et à la résistance aux thérapies anti-cancéreuses. En conclusion, mes travaux de thèse démontrent que les interactions RG4-RBP jouent un rôle central dans le contrôle traductionnel associé à la réponse au stress, contribuant ainsi à la résistance aux traitements.