Study of new molecules to reactivate mutant p53 in gastric

Étude de nouvelles molécules pour réactiver les mutants p53 dans le cancer gastrique

• Auteur / Autrice : Anaïs Blanchet
• Direction : Jean-Noël Freund
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 15/12/2022
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg ; 2...-2023)
• Jury : Président / Présidente : Juan Lucio Iovanna
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gilles Travé
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Juan Lucio Iovanna, Christine Varon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs de transcription

Protéines p53

Génétique

Cancer

Estomac

Mots clés libres

Cancer gastrique

Mutants p53

Réactivation de p53

Gastric cancer

Mutants p53

P53 reactivation

Résumé

Le facteur de transcription p53 est fréquemment muté dans les tumeurs gastriques. Ces mutations affectent la fois la fonction de la protéine, mais également son repliement, à l’origine d’agrégats. Les agrégats de p53 présentent un gain de fonction pour la tumeur et sont associés à l’agressivité de la tumeur. Durant mon projet de thèse, nous avons caractérisé de nouveaux composés chimiques bifonctionnels capables de cibler la mutation p53-Y220C. Le but de ce travail était de restaurer les fonctions et la conformation originelle de p53, et aussi d’inhiber la formation d’agrégats de p53 dans les cellules de cancer gastrique. Ce travail permet également de mettre en lumière l’importance de l’atome d’iode dans l’activité de ces composés. Les petites molécules ciblant spécifiquement les mutants p53 ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques. Leur utilisation seule ou en combinaison avec des chimiothérapies pourrait permettre d’améliorer la prise en charge des patients.

The transcription factor p53 is frequently mutated in gastric tumors. These mutations affect both the function of the protein, but also its folding, which causes aggregates. The aggregates of p53 present a gain of function for the tumor and are associated with tumor aggressiveness. During my thesis project, we characterized new bifunctional chemical compounds able to target the p53-Y220C mutation. The goal of this work was to restore the functions and the original conformation of p53, and also to inhibit the formation of p53 aggregates in gastric cancer cells. This work also highlights the importance of the iodine atom in the activity of these compounds. Small molecules specifically targeting p53 mutants open new therapeutic perspectives. Their use alone or in combination with chemotherapies could improve the management of patients.