Identification des causes génétiques manquantes de syndromes dystoniques par séquençage de l’exome
Auteur / Autrice : | Thomas Wirth |
Direction : | Mathieu Anheim |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Médecine |
Date : | Soutenance le 07/12/2022 |
Etablissement(s) : | Strasbourg |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) |
Jury : | Président / Présidente : Caroline Schluth-Bolard |
Rapporteurs / Rapporteuses : Christel Thauvin-Robinet, Christophe Verny |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Les dystonies d’origine génétique forment un groupe de pathologies rares à l’origine de mouvements anormaux et/ou de prises de postures anormales. Le séquençage ciblée d’un panel de gènes de mouvements anormaux permet un diagnostic moléculaire dans moins d’un quart des cas, suggérant qu’un grand nombre de causes génétiques de dystonie reste à découvrir. L’objectif de cette thèse était d’identifier ces causes génétiques manquantes de syndromes dystoniques en utilisant le séquençage de l’exome. Au travers de ce travail de thèse, nous avons pu identifier une architecture génétique commune entre pathologies neurodéveloppementales et syndromes dystoniques génétiquement déterminés. Nous avons contribué à élargir le spectre phénotypique associé aux variants pathogènes dans GNAO1 en les rattachant à des dystonies de sévérité moindre. Nous avons identifié deux nouvelles causes de syndromes dystonie-parkinsonisme de début précoce, les mutations perte de fonction dans NR4A2 et la mutation récurrente p.Glu200Lys dans PPP2R5D. Enfin nous avons confirmé l’implication des variants rares dans TMEM151A dans l’apparition de dystonies paroxystiques kinésigéniques.