Fonctions des protéines p53 et H3.3 dans la suppression des tumeurs

Functions of p53 and H3.3 proteins in tumour suppression

• Auteur / Autrice : Dimitra Vlachokosta
• Direction : Ali Hamiche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 02/12/2022
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Irwin Davidson
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Claire Francastel, Christophe Thiriet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines p53

Génétique

Cancer

Histones

Mots clés libres

P53

H3.3

Rétrovirus endogène

ERV

MMERGLN-int

GLN

Enveloppe

Cancer

P53

H3.3

Endogenous retrovirus

ERV

MMERGLN-int

GLN

Envelope

Cancer

Résumé

Le variant d'histone H3.3 est un acteur épigénétique majeur dont les mutations sont a l’origine de plusieurs cancers. Elles entraînent la dérépression des rétrovirus endogènes (ERVs) et se superposent aux mutations de p53 et d'ATRX/DAXX dans les gliomes pédiatriques. Cependant, le lien fonctionnel entre p53 et H3.3 reste inconnu. Nous présentons ici le mécanisme moléculaire de p53 et H3.3 dans la régulation des ERVs, qui est préservé au cours du développement murin. Nous montrons que p53 est responsable du recrutement de H3.3 au niveau des GLN-ERVs, et qu’en absence de p53, la régulation épigénétique des GLN-ERVs médiée par H3.3, à travers les modifications K27ac et K9me3, est perdue. De plus, nous démontrons que la protéine de l'enveloppe, Env, des GLN ralentit le développement tumoral en contribuant à l'activité de suppresseur de tumeurs de p53. Ce travail suggère que les protéines rétrovirales endogènes '' domestiquées '' fournissent des fonctions anticancéreuses bénéfiques à l'hôte.

The histone variant H3.3 is an essential epigenetic player, and its mutations are drivers of oncogenesis. H3.3 point mutations drive endogenous retroviruses (ERVs) derepression and overlap with the p53 and ATRX/DAXX mutations in pediatric high-grade glioma. However, the functional link between p53 and H3.3 remain unknown. Here, we present the molecular mechanism of p53 and H3.3 in ERVs regulation, which is preserved across murine development. We show that p53 is responsible for the recruitment of H3.3 at GLN-ERVs, and that, in the absence of p53, the H3.3-mediated epigenetic regulation of GLN-ERVs, through K27ac and K9me3 modifications, is lost. Moreover, we demonstrate that the GLN envelope protein, Env, slows tumor development contributing to the tumor suppressor activity of p53. This work suggests that ‘domesticated' endogenous retroviral proteins provide beneficial anti-cancer functions to the host.