Caractérisation de la voie antivirale STING chez 'Drosophila melanogaster' : signalisation et activation du facteur NF-κB

Characterization of the antiviral STING pathway in 'Drosophila melanogaster' : signalling and NF-κB factor activation

• Auteur / Autrice : Juliette Schneider
• Direction : Jean-Luc Imler
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 19/09/2022
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Modèles Insectes de l'Immunité Innée (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Nick Gay
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Gros
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nick Gay, Nadine Laguette

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réponse immunitaire

Facteur de transcription NF-κB

Drosophila melanogaster

Mots clés libres

STING

NF-κB

Voie antivirale

Dinucléotides cycliques

Othologues de cGAS

Drosophila melanogaster

STING

NF-κB

Antiviral pathway

Cyclic dinucleotides

CGAS-like receptors

Drosophila melanogaster

Résumé

Les virus sont une menace pour tous les organismes vivants qui ont développé divers mécanismes pour leur résister. En travaillant sur l'organisme modèle Drosophila melanogaster, mon laboratoire d'accueil a découvert une nouvelle voie antivirale impliquant l'orthologue de la protéine mammifère STING et deux composants de la voie antibactérienne Imd, la kinase IKKß et le facteur de transcription NF-kB Relish. Au cours de ma thèse, j'ai travaillé sur deux questions concernant cette voie : (i) comment est-elle déclenchée chez la drosophile ? et (ii) comment STING active-t-il IKKß et Relish ? D’une part, j'ai participé aux travaux montrant que STING est activé par des dinucléotides cycliques chez la drosophile, en particulier le produit de l'enzyme cGAS mammifère : 2'3'-cGAMP. Par la suite, deux orthologues de cGAS ont été identifiés chez la drosophile et j'ai commencé leur caractérisation fonctionnelle. J'ai également exploité les interactomes de STING et IKKß et identifié deux nouvelles protéines, l'adaptateur Fadd et la caspase Dredd, comme des composants importants de la voie STING chez la drosophile. Enfin, j'ai travaillé sur deux protéines NF-kB et IkB mal caractérisées qui pourraient participer à la voie STING chez la drosophile.

Viruses are a threat to all living organisms who developed diverse mechanisms to resist them. Working on the model organism Drosophila melanogaster, my host laboratory discovered a new antiviral pathway involving the ortholog of the mammalian antiviral protein STING and two components of the antibacterial immune deficiency pathway, the kinase IKKß and the NF-κB transcription factor Relish. During my thesis I attempted to answer two questions about this pathway : (i) how is it triggered in drosophila ? and (ii) how does STING activate IKKß and Relish ? To do so, I participated in the work demonstrating that drosophila STING is activated by cyclic- dinucleotides, in particular the product of the mammalian enzyme cGAS: 2’3’-cGAMP. Subsequently, two cGAS- like receptors were identified in drosophila and I started their functional characterization. I also exploited the interactomes of STING and IKKß and identified two new proteins, the adaptor Fadd and the caspase-8 homolog Dredd, as important components of the STING pathway in drosophila NF-κB. Finally, I worked on two poorly characterized drosophila and IkB proteins which may participate in STING signaling.