La peroxyrédoxine 2 est un acteur majeur de l'hépatocarcinogenèse dans les maladies métaboliques du foie

Peroxiredoxin 2 is a driver of hepatocarcinogenesis in metabolic liver disease

• Auteur / Autrice : Eugénie Schaeffer
• Direction : Catherine Schuster, Thomas Baumert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 18/11/2022
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institute for Translational Medicine and Liver Disease (Strasbourg ; 201.-....)
• Jury : Président / Présidente : Daniel Metzger
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Birke Bartosch
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sophie Clément Leboube, Orlando Musso

Mots clés

Mots clés contrôlés

Peroxyrédoxine

Thérapeutique

Aspect moléculaire

Carcinome hépatocellulaire

Mots clés libres

Carcinome hépatocellulaire

PRDX2

Chimioprévention

Maladies hépatiques chroniques

Métabolisme hépatique

Hepatocellular carcinoma

PRDX2

Chemoprevention

Chronic liver disease

Liver metabolism

Résumé

Les maladies hépatiques chroniques et le carcinome hépatocellulaire (CHC) sont un problème de santé publique majeur pour lequel les solutions thérapeutiques sont limitées. L’infection chronique par les virus de l’hépatite C et B (VHC/VHB) et les syndromes métaboliques graves tel la stéatohépatite non-alcoolique (NASH) sont des causes majeures de CHC. Les mécanismes moléculaires menant à la carcinogenèse sont communs à l’ensemble des étiologies conduisant à la cirrhose. Une signature génétique spécifique du foie (PLS), étroitement liée au risque de CHC, a été décrite chez des patients cirrhotiques infectés par le VHC. Basé sur ces études, notre laboratoire a développé un modèle cellulaire récapitulant in vitro la PLS. Grâce à ce modèle, nous avons identifié une protéine impliquée dans la progression de la pathologie et le développement du CHC, la péroxirédoxine 2 (PRDX2). Durant cette thèse, l’étude du rôle de PRDX2 a permis d’avancer dans la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans le développement du CHC et ainsi de proposer un nouveau paradigme dans le domaine de la cancérologie. Nous avons pu démontrer que PRDX2 est impliqué dans l’hépatocarcinogenèse et la progression du cancer en régulant les voies de signalisations pro carcinogéniques et en protégeant les cellules cancéreuses de l'apoptose. Par ailleurs, PRDX2 est impliquée dans le développement de la stéatose et la dysrégulation du métabolisme hépatique en inhibant la fonction de la protéine kinase activée par l'AMP. Ces travaux pourraient constituer la base d’une nouvelle approche thérapeutique pour prévenir le CHC, ce qui contribuera à une meilleure gestion de l’offre de soins aux patients.

Chronic liver disease and hepatocellular carcinoma (HCC) are a global health burden with limited therapeutic solutions. Chronic hepatitis C or B virus (HCV/HBV) infection and severe metabolic syndromes such as nonalcoholic steatohepatitis (NASH) are major causes of HCC. The molecular mechanisms leading to carcinogenesis are common to all etiologies leading to cirrhosis. A prognosis liver signature (PLS), closely related to the risk of HCC, has been described in HCV-infected cirrhotic patients. Based on these studies, our laboratory developed a cell-based model recapitulating in vitro the PLS. Using this model, we identified a protein involved in the disease progression and the development of HCC, the peroxiredoxin 2 (PRDX2). During this PhD work, the study of PRDX2 allowed us to progress in the understanding of the molecular mechanisms involved in the progression of liver disease and the development of HCC and thus to propose a new paradigm in the field of cancerology. We demonstrated that PRDX2 is involved in hepatocarcinogenesis and cancer progression by regulating pro-carcinogenic signaling pathways and protecting cancer cells from apoptosis. Furthermore, PRDX2 mediates steatosis development and dysregulation of liver metabolism by impairing the function of AMP-activated protein kinase. This work will form the basis of new therapeutic approaches to prevent HCC, which will contribute to better management of patient care.