Physiological and pathological roles of the kinesin Kif21b during neuronal migration

Rôle physiologique et pathologique de la kinésine Kif21b au cours de la migration neuronale

• Auteur / Autrice : José Rivera Alvarez
• Direction : Juliette Godin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 06/12/2022
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Sylvie Friant
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fiona Francis, Alexandre Baffet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Migration neuronale

Kinésines

Malformations

Cortex cérébral

Mots clés libres

Kif21b

Kinesin

Microtubules

Actin

Migration of cortical pyramidal neurons

Résumé

La fonction défectueuse des kinésines, moteurs moléculaires, est liée à des malformations corticales telles que la microcéphalie, la lissencéphalie et la pachygyrie. Dans ce travail, j'ai étudié les rôles pathologiques et physiologiques de la kinésine Kif21b pendant la migration des neurones de projection corticaux. Premièrement, nous avons élucidé un soulagement de l'auto-inhibition comme mécanisme à l'origine de la migration défectueuse des neurones exprimant les mutations faux-sens de KIF21B trouvées chez les patients atteints de déficience intellectuelle et de troubles neurodéveloppementaux. Deuxièmement, afin d'étudier le rôle physiologique de Kif21b pendant la migration des neurones de projection, nous avons montré que l'extinction de Kif21b induit des défauts morphologiques et de locomotion, et que la motilité de la kinésine est dispensable pour la migration des neurones. De manière inattendue, nous avons découvert que Kif21b se lie directement à l'actine et régule sa dynamique. De plus, les neurones dépourvus de Kif21b présentent des défauts dans la dynamique de l'actine. Dans l'ensemble, ce travail a permis d'élucider les rôles clés de Kif21b pendant la migration des neurones pyramidaux corticaux.

The defective function of the molecular motors kinesins is related to the development of cortical malformations such as microcephaly, lissencephaly and pachygyria. In this work I studied the pathological and physiological roles of the kinesin Kif21b during migration of cortical projection neurons. First, we elucidated a relief in autoinhibition as the mechanism behind defective migration of neurons that expressed KIF21B missense mutations found in patients that presented with intellectual disability and neurodevelopmental disorders. Secondly, to study the physiological role of Kif21b during migration of projection neurons, we showed that Kif21b silencing induces morphological and locomotion defects, and that the motility of the kinesin is dispensable for neurons to migrate.Unexpectedly, we found that Kif21b directly binds to actin and regulates its dynamics In Vitro, moreover, Kif21b depleted neurons showed defects in actin dynamics during migration. Overall, this work elucidated key roles of Kif21b during migration of cortical pyramidal neurons.