Contrôle de l’expression génétique et du cycle cellulaire par modulation des complexes des pores nucléaires

Control of gene expression and cell cycle by modulation of nuclear pore complexes

• Auteur / Autrice : Vasilisa Pozharskaia
• Direction : Manuel Mendoza
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 16/12/2022
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Izabela Sumara
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jennifer Ewald
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Martí Aldea, Benoît Palancade

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acétylation

Expression génique

Pores nucléaires

Mots clés libres

Complexe du pore nucléaire

Nup60

Expression génétique

Exportation de l'ARNm

Acétylation

Transition G1/S

Nuclear pore complex

Nup60

Gene expression

MRNA export

Acetylation

G1/S transition

Résumé

Les complexes des pores nucléaires (NPC) assurent la communication entre le noyau et le cytoplasme et régulent ainsi l'expression génétique en interagissant avec les facteurs de transcription et d'exportation de l'ARNm. Les lysine acétyltransférases (KAT) favorisent la transcription par l'acétylation de protéines associées à la chromatine. Nous avons découvert que Esa1 (la sous-unité KAT du complexe NuA4 chez la levure) acétyle également Nup60 (un composant nucléoplasmique du pore nucléaire) et promeut ainsi l'exportation de l'ARNm. L'acétylation de Nup60 recrute le facteur d'exportation d'ARNm Sac3 (la sous-unité échafaud du complexe de Transcription et d'Exportation 2 (TREX-2)) vers l'unité nucléoplasmique du NPC. L'exportation nucléaire des ARNm médiée par Esa1 favorise en conséquent l'étape du passage de la phase G1 à la phase S. Chez les cellules filles en G1, cette étape est inhibée par la désacétylase Hos3 afin d'empêcher l'initiation prématurée d'un nouveau cycle cellulaire. Ce mécanisme ne se limite pas qu'aux gènes de progression dans le cycle cellulaire, mais inhibe également l'expression du gène GAL1 (qui lui est régulé par les nutriments) spécifiquement chez les cellules filles. Globalement, ces résultats révèlent par quels mécanismes l'acétylation peut contribuer à la plasticité fonctionnelle des NPCs chez les cellules mères et filles. De plus, notre travail démontre une double régulation de l'expression des gènes par le complexe NuA4, au niveau de la transcription et au stade de l'exportation de l'ARNm en modifiant le domaine nucléoplasmique des pores nucléaires.

Nuclear pore complexes (NPCs) mediate communication between the nucleus and the cytoplasm, and regulate gene expression by interacting with transcription and mRNA export factors. Lysine acetyltransferases (KATs) promote transcription through acetylation of chromatin-associated proteins. We find that Esa1, the KAT subunit of the yeast NuA4 complex, also acetylates the nuclear pore basket component Nup60 to promote mRNA export. Acetylation of Nup60 recruits the mRNA export factor Sac3, the scaffolding subunit of the Transcription and Export 2 (TREX-2) complex, to the nuclear basket. The Esa1-mediated nuclear export of mRNAs in turn promotes entry into S phase, which is inhibited by the Hos3 deacetylase in G1 daughter cells to restrain their premature commitment to a new cell division cycle. This mechanism is not only limited to G1/S-expressed genes but also inhibits the expression of the nutrient-regulated GAL1 gene specifically in daughter cells. Overall, these results reveal how acetylation can contribute to the functional plasticity of NPCs in mother and daughter yeast cells. In addition, our work demonstrates dual gene expression regulation by the evolutionarily conserved NuA4 complex, at the level of transcription and at the stage of mRNA export by modifying the nucleoplasmic entrance to nuclear pores.