Cavéoline-1 prédictive de la métastase et de la rechute locorégionale des cancers des voies aérodigestives supérieures

Caveolin-1 predictive of metastasis and locoregional relapse of head and neck squamous cell carcinoma

• Auteur / Autrice : Aude Jehl
• Direction : Sophie Martin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 13/10/2022
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg ; 2018-....)
• Jury : Président / Présidente : Françoise Pons
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Maeva Dufies, Laurent Poulain

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cavéoline 1

Thérapeutique

Génétique moléculaire

Cancer

Voies aéro-digestives supérieures

Mots clés libres

Cancers des voies aérodigestives supérieures

Cavéoline-1 (Cav1)

Épireguline (EREG)

Résistance

Rechutes locorégionale et métastatique

GPX4

Ferroptose

Organoïdes / tumoroïde

Head and neck cancers

Caveolin-1 (Cav1)

Epiregulin (EREG)

Resistance

Locoregional and metastatic relapse

GPX4

Ferroptosis

Organoid/tumoroid

Résumé

Ce projet de recherche translationnelle sur les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) a permis d’identifier la cavéoline-1 (Cav1) comme un biomarqueur pronostique de l’évolution d’une tumeur primitive des VADS. En effet, une surexpression de cette protéine favorise une rechute locorégionale alors qu’un déficit de Cav1 engage la tumeur vers un processus métastatique. De plus, nous avons mis en évidence l’implication de l’axe Cav1 / EREG / YAP dans la résistance au traitement (cétuximab et radiothérapie). Enfin, nous avons identifié l’épireguline (EREG) comme la protéine clé de la résistance au cétuximab. Ainsi, un déficit d’EREG sensibilise les cellules au cétuximab par activation de la ferroptose et l’association de cette thérapie ciblée à la molécule de RSL3 ou à la metformine restreint drastiquement la survie cellulaire en accentuant cette mort cellulaire programmée. Ces derniers résultats ont pu être confirmés grâce à un modèle 3D complexe récapitulant l’hétérogénéité intra- et inter-tumorale, à savoir le modèle tumoroïde établi à partir de pièces opératoires de patients atteints d’un cancer des VADS.

This translational research project on head and neck cancers has identified caveolin-1 (Cav1) as a prognostic biomarker for the evolution of a primary tumor of these cancers. Indeed, an overexpression of this protein favors a locoregional relapse whereas a deficiency of Cav1 engages the tumor towards a metastatic process. Moreover, we have highlighted the involvement of the Cav1 / EREG / YAP axis in the resistance to treatment (cetuximab and radiotherapy). Finally, we identified epiregulin (EREG) as the key protein in cetuximab resistance. Thus, a deficiency of EREG sensitizes cells to cetuximab by activation of ferroptosis and the association of this target therapy with the RSL3 molecule or metformin drastically restricts cell survival by accentuating this programmed cell death. These last results could be confirmed thanks to a complex 3D model recapitulating the intra- and inter-tumoral heterogeneity, namely the tumoroid model established from surgical parts of patients with head and neck cancer.