Effet protecteur des inhibiteurs du SGLT2 sur le remodelage cardiovasculaire

Protective effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular remodeling

• Auteur / Autrice : Kensuke Matsushita
• Direction : Olivier Morel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine translationnelle
• Date : Soutenance le 10/05/2022
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Regenerative NanoMedicine (Strasbourg ; 2018-2022)
• Jury : Président / Présidente : Yannick Georg
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Agnes Görlach, Valérie Schini-Kerth
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-France Seronde, François Roubille

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Transport biologique

Remodelage ventriculaire

Mots clés libres

Cotransporteurs sodium glucose 1 et 2

Angiotensine II

Remodelage cardiovasculaire

Sodium glucose cotransporter 1 and 2

Angiotensin II

Cardiovascular remodeling

Résumé

Les inhibiteurs SGLT2 améliorent la dysfonction diastolique ventriculaire gauche et le remodelage cardiovasculaire dans un modèle d’hypertension artérielle induite par l’Ang-II chez le rat et préviennent la formation d’une neo intima carotidienne après induction d’une lésion vasculaire chez le rat non diabétique. Dans le premier modèle, l’empaglifozine prévient le développement d’une hypertrophie ventriculaire gauche et la fibrose associée, la dysfonction endothéliale, l’acquisition d’un phénotype pro-atherosclerotique, pro fibrotique et pro remodelage, à l’étage micro et macrovasculaire, en dépit d’une hypertension artérielle persistante. Le bénéfice cardiovasculaire de l’empaglifozine résulte d’une inhibition de l’activation délétère du système pro oxydant médié par l’Ang-II/NADPH oxydase/SGLT1/2. Dans le second modèle, la dapagliflozine prévient la formation d’une hyperplasie neo intimale en modulant la signalisation médiée par l’angiotensine et/ou les nucléotides extracellulaires. Au total, ces données mettent en exergue l’importance de l’inhibition de la voie des SGLT2 pour préserver l’intégrité structurelle et fonctionnelle de l’appareil cardiovasculaire sous l’effet de stimuli nocifs variés. Au niveau physiopathologique, cet effet protecteur implique la modulation locale du système de l’angiotensine prévenant ainsi ces effets délétères sur le remodelage cardiovasculaire.

SGLT2 inhibitors ameliorated LV diastolic dysfunction and cardiovascular remodeling in Ang II-induced hypertensive rats and prevented neointima formation following balloon injury in non-diabetic rats. The first experiment clarified that empagliflozin prevented LV hypertrophy and fibrosis, endothelial dysfunction, pro-atherosclerotic, pro-fibrotic, and pro-remodeling responses in macro and microvessels despite persistent hypertension. The cardiovascular benefit resulted from the prevention of deleterious Ang-II/NADPH oxidase/SGLT1/2 pro-oxidant pathway. In the second experiment, dapagliflozin effectively reduced neointimal thickening through interfering with angiotensin and/or extracellular nucleotides signaling. In sum, these findings support the concept that SGLT2 inhibition appears as a promising approach to preserve structural and functional properties of cardiovascular system under various stimuli. The beneficial effects are likely to be the modulation of local angiotensin system, thereby limiting adverse cardiovascular remodeling.