Caractérisation structurale et fonctionnelle des régions 5' non traduites des ARNm β-caténine et HIF-1α et leur rôle traductionnel dans les cellules cancéreuses sous hypoxie

Structural and functional characterisation of the 5’ untranslated regions of β-catenin and HIF-1α mRNAs and their translational role in cancer cells under hypoxia

• Auteur / Autrice : Javier Rol Moreno
• Direction : Éric Ennifar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 11/03/2022
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Architecture et réactivité de l'ARN (Strasbourg ; 1992-....)
• Jury : Président / Présidente : Christine Allmang-Cura
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphan Vagner, Célia Plisson-Chastang

Mots clés

Mots clés contrôlés

ARN messagers

Génétique

Cancer

Synthèse protéique

Mots clés libres

ARN

Initiation de la traduction

Mécanismes alternatifs

5'UTR

Hypoxie

Cancer

Β-caténine

HIF-1α

RNA

Translation initiation

Alternative mechanisms

5’UTR

Hypoxia

Cancer

Β-catenin

HIF-1α

Résumé

La synthèse des protéines est principalement régulée au stade de l'initiation pour permettre un contrôle rapide et réversible des changements cellulaires et environnementaux. Ils existent des mécanismes non conventionnels d'initiation de la traduction pour le recrutement du ribosome à partir de signaux dans les 5’UTR des ARNm et qui montrent le potentiel de la traduction à adapter sa machinerie en réponse aux différents stimuli. Les cellules tumorales sont soumises à plusieurs stress comme l'hypoxie. Dans ce contexte, le maintien de la traduction de certains ARNm codant pour des protéines impliquées dans la prolifération et l'adaptation au stress, comme la β-caténine et HIF-1α, favorise la progression du cancer. Ce projet vise à étudier le mécanisme d'initiation de la traduction des ARNm de la β-caténine et du HIF-1α en caractérisant la structure secondaire de leurs 5'UTRs et le rôle traductionnel de ces éléments dans les cellules cancéreuses sous hypoxie. La combinaison de techniques de biochimie et biologie structurale sera une approche innovante pour explorer de nouvelles stratégies anticancéreuses basées sur le ciblage de la traduction des ARNm.

Protein synthesis is mainly regulated at the initiation stage to permit a rapid and reversible control of cellular and environmental changes. There are unconventional translation initiation mechanisms for ribosome recruitment from signals in the 5'UTRs of mRNAs. These mechanisms show the potential of translation to adapt its machinery in response to different stimuli. Tumour cells are submitted to several stresses such as hypoxia, that notably downregulates canonical cap-dependent translation. In this context, translation maintenance of certain mRNAs encoding proteins implicated in proliferation and stress adaptation, such as β-catenin and HIF-1α, promotes cancer progression. This project intends to study the translation initiation mechanism of β-catenin and HIF-1α mRNAs through the characterization of the secondary structure of their 5’UTRs and the translational role of the 5’UTR elements, particularly in cancer cells under hypoxia. The combination of biochemical and structural biology techniques will be an innovative approach to explore new anticancer strategies based in the targeting of mRNA translation.