Nanosphères multifonctionelles auto-assemblées par des dérivés d'acides amins pour des applications biomédicales

Multifunctional nanospheres self-assembled by amino acid derivatives for biomedical applications

• Auteur / Autrice : Tengfei Wang
• Direction : Alberto Bianco, Cécilia Ménard-Moyon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 16/12/2022
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Silvia Marchesan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Loïc Stefan
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Silvia Marchesan, Sandeep Kumar Verma

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polyphénols

Réticulation (polymérisation)

Mots clés libres

Co-assemblage

Transformation de structure

Réticulation

Polyphénols

Multi-résistance

Co-assembly

Structure transformation

Crosslinking

Polyphenols

Multidrugs resistance

Résumé

Des nanoparticules co-assemblées basées sur des acides aminés protégés par le groupement Fmoc ont été préparées et appliquées pour des thérapies anticancéreuses combinées. La Fmoc-Tyr-OH et la Fmoc-Phe-OH s’auto-assemblent en nanofibres en raison de l'existence d'une agrégation de type H de groupements Fmoc et de réseaux de liaisons hydrogène, tandis que le Fmoc-Trp-OH forme des nanoparticules. Le co-assemblage à base de Fmoc-Trp-OH/Fmoc-Tyr-OH ou Fmoc-Trp-OH/Fmoc-Phe-OH génère des nanoparticules et non des nanofibres. Le processus d'auto-assemblage en deux étapes a révélé la formation de nanoparticules intermédiaires à la première étape pour le mélange Fmoc-Tyr-OH et Fmoc-Phe-OH, puis de nanofibres à la deuxième étape par élongation de ces nanoparticules. La présence du Fmoc-Trp-OH permet de stopper le processus d’auto-assemblage à la première étape et conduit ainsi à la formation de nanoparticules. Deux stratégies de photo réticulation basées sur une irradiation UV à 254 nm ou à 365 nm en présence de riboflavine ont été utilisées pour stabiliser les nanoparticules coassemblées par la Fmoc-Tyr-OH et le Fmoc-Trp-OH, et la stabilité des nanoparticules a été comparée avant et après photo-réticulation. Les nanoparticules réticulées à 254 nm ont montré la stabilité la plus élevée en raison de la formation d'un réseau de réticulation covalent. Enfin, ces nanoparticules ont été enrobées d’un complexe acide tannique/Fe3+ ou de polydopamine, ayant des capacités photothermiques, après complexation d’une molécule anticancéreuse (doxorubicine). Les nanoparticules enrobées d'acide tannique/Fe3+ ont été utilisées pour traiter le cancer par thérapie combinée (chimiothérapie et thérapie photothermique) et celles enrobées de polydopamine seront utilisées pour vaincre les cancers multirésistants en le modifiant avec un inhibiteur de la glycoprotéine P.

Co-assembled nanoparticles based on Fmoc-protected amino acids were prepared and applied for combined anticancer therapies. The assembly mechanism, stability enhancement and functionalization were studied. First, the self-/co-assembly of Fmoc-Tyr-OH, Fmoc-Trp-OH and Fmoc-Phe-OH was studied. Fmoc-Tyr-OH and Fmoc-Phe-OH self-assembled into nanofibers due to the existence of H-aggregation of the Fmoc groups and hydrogen bond network, while Fmoc-Trp-OH formed nanoparticles. Moreover, the co-assembly of Fmoc-Trp-OH/Fmoc-Tyr-OH or Fmoc-Trp-OH/Fmoc-Phe-OH generated nanoparticles instead of nanofibers. The two-step assembly process revealed the formation of intermediate nanoparticles at the first stage and then nanofibers were formed at the second stage by elongation of these nanoparticles. The presence of Fmoc-Trp-OH stopped the self-assembly process at the first stage leading to nanoparticles. The nanoparticles co-assembled by Fmoc-Tyr-OH and Fmoc-Trp-OH was selected for the next application and crosslinking was performed to enhance their stability. Two photo-crosslinking strategies based on 254 nm UV or 365 nm UV light with the photo-initiator riboflavin were used to crosslink the nanoparticles, and the stability of the nanoparticles was compared. The 254 nm UV crosslinked nanoparticles showed the highest stability due to the formation of a covalent crosslinking network. Finally, the nanoparticles with enhanced stability were coated by a tannic acid/Fe3+ complex or by polydopamine, endowed of photothermal properties, after loading of the anticancer drug doxorubicin. The tannic acid/Fe3+-coated nanoparticles were used to treat cancers by combined therapy (chemo-photothermal therapy) and the polydopamine coated nanoparticles will be used to overcome multidrug resistant cancers by modifying with a glycoprotein-P inhibitor.