Conception rationnelle de modulateurs allostériques dans les moteurs biomoléculaires : connaissance de la stabilité des myosines : de la modélisation moléculaire au vHTS

Rational design of allosteric modulators in biomolecular motors : insights into myosins’stability : from molecular modelling to vHTS

• Auteur / Autrice : Katia Galentino
• Direction : Marco Cecchini
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie informatique et théorique
• Date : Soutenance le 12/10/2022
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
• Jury : Président / Présidente : Roland Stote
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Houdusse, Dragos Horvath
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Zoé Cournia, Arianna Fornili

Mots clés

Mots clés contrôlés

Criblage pharmacologique

Allostérie

Dynamique moléculaire

Chimie -- Informatique

Myosines

Mots clés libres

Myosines

Dynamique moléculaire

Allostérie

Criblage virtuel

Cinétique de liaison

Énergie libre de liaison

Myosins

Molecular Dynamics

Allostery

Virtual Screening

Kinetics of binding

Binding free energy

Résumé

Les myosines sont des biomoteurs qui contrôlent la vie et le mouvement des cellules, via la conversion de l'énergie chimique en travail mécanique pour se déplacer sur le filament d'actine, par un mécanisme cyclique. Il est crucial de comprendre la transduction chimiomécanique de ces moteurs, mais plusieurs aspects sont inconnus. Le dysfonctionnement des myosines implique de graves maladies, des myopathies aux cancers. Dans cette thèse, nous avons étudié la dynamique de la myosine cardiaque et de la myosineVI dans un état configurationnel spécifique. Nous avons capturé une transition spontanée vers un état intermédiaire différent du cycle dans la myosineVI et la comparaison avec la dynamique de myosine cardiaque a dénoté une plasticité marquée de myosineVI. Nous avons aussi étudié les deux protéines sur le plan pharmacologique, avec de nombreuses méthodes de calcul pour concevoir des activateurs allostériques de la myosine cardiaque et pour réaliser un criblage virtuel sur la myosineVI.

Myosins are biomolecular motors that coordinate life and motion in cells, by converting chemical energy into mechanical work to walk on actin filament, via a cyclic mechanism . Undertsanding the chemomechanical transduction in these motors has been crucial for decades, but many features remain unknown. Dysfunction of myosins relates to severe human disorders, from myopathies to cancers, becoming relevant targets. In this thesis we studied the dynamics of cardiac myosin and myosinVI in a peculiar configuration state of the actomyosin cycle. We captured a spontaneous transition towards a different intermediate state of the force generation cycle in myosinVI and comparison with the dynamics of cardiac myosin denoted a remarkable plasticity of the structure. We also investigated the two proteins from a pharmacological point of view, with a wide range of computational approaches to design cardiac myosin allosteric activators and to perform a virtual high throughput screening on myosinVI.