Nouvelles stratégies catalytiques pour la découverte de médicaments

New catalytic strategies for drug discovery

• Auteur / Autrice : Katherine Lounsbury
• Direction : Amir Hoveyda
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 09/09/2022
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de science et d’ingénierie supramoléculaires (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Joseph Moran
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vladimir Gevorgyan, Dennis Gillingham

Mots clés

Mots clés contrôlés

Composés macrocycliques

Catalyse

Nitriles

Chimie pharmaceutique

Médicaments

Mots clés libres

Découverte de médicaments

Réaction de clic

Nitriles

Catalyse

Macrocyles

Drug discovery

Clic reaction

Nitriles

Catalysis

Macrocycles

Résumé

Le thème central de ma thèse est le développement de nouvelles stratégies pour la découverte de médicaments, qui est le processus interdisciplinaire impliquant la chimie, la biologie et la pharmacologie. Ces stratégies ont le potentiel d'identifier de nouveaux médicaments. La thèse est divisée en trois chapitres.Le premier chapitre est une revue critique des réactions énantiosélectives impliquant des nitriles qui ont été utilisées dans la synthèse de molécules bioactives complexes.Le deuxième chapitre décrit mes efforts réussi pour le développement d'un nouveau processus multicomposant cliquer-puis-modifier pour la préparation de conjugués peptide-médicament comportant des lieurs fluorescents et la synthèse efficace d'oligomères définis à séquence modifiable.Le troisième chapitre de ma thèse porte sur le développement d'une stratégie générale pour la préparation d'une large gamme d'alcènes macrocycliques E- et Z-trisubstitués, qui sont des agents thérapeutiques importants. Cela peut être synthétisé par un processus de métathèse de fermeture de cycle macrocyclique catalytique stéréorétentif (MRCM). La méthode a été appliquée à la synthèse du dolabelide C et de la fluvirucine.

The central theme of my thesis is the development of new strategies for drug discovery, which is the interdisciplinary process involving chemistry, biology, and pharmacology These strategies have the potential to identify new medicines. The thesis is divided into three chapters.The first chapter is a critical review on enantioselective reactions involving nitriles that have been used in the synthesis of complex bioactive molecules.The second chapter describes my successful effort toward the development of a new multicomponent click-then-modify process for the preparation of peptide-drug conjugates featuring fluorescent linkers and the efficient synthesis of modifiable sequence defined oligomers.The third chapter of my thesis is about the development of a general strategy for the preparation of a wide range of of E- and Z-trisubstituted macrocyclic alkenes, which are important therapeutic agents. This can be synthesized through a stereoretentive catalytic macrocyclic ring-closing metathesis (MRCM) process. The method was applied to the synthesis of dolabelide C and fluvirucin.