Fonctionnalisation chimique de nanotubes de carbone pour des applications en cancer et inflammation

Chemical functionalization of carbon nanotubes for applications in cancer and inflammation

• Auteur / Autrice : Rym Soltani
• Direction : Alberto Bianco, Cécilia Ménard-Moyon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 18/03/2022
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Eric Doris
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Damien Mertz
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Khuloud Al-Jamal, Tatiana Da Ros

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Polyarthrite rhumatoïde

Nanotubes

Mots clés libres

Nanotubes de carbone

Multifonctionnalisation

Polyarthrite rhumatoide

Cancer

Carbon nanotubes

Multifunctionalization

Rheumatoid arthritis

Cancer therapy

Résumé

Hormis leur forme et leur morphologie uniques, les nanotubes de carbone présentent aussi d'excellentes propriétés physico-chimiques, électriques et optiques, qui leur permettent d’être utilisés dans divers domaines, notamment en biomédecine. La fonctionnalisation de ces nanostructures améliore leur dispersabilité dans l'eau et réduit leur potentielle toxicité. Elle offre aussi la possibilité de conjuguer différentes molécules à leur surface, leur conférant ainsi de multiples fonctionnalités. Cette thèse consiste à synthétiser des conjugués multifonctionnels à base de NTC de manière covalente, et à les utiliser dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou du cancer. Nous avons d'abord développé une stratégie de double amidation pour préparer des NTC fonctionnalisés avec l'acide folique et une sonde fluorescente, afin d'éliminer sélectivement les macrophages activés dans la polyarthrite rhumatoïde par thérapie photothermique. Dans une autre étude, les NTC ont été modifiés avec un peptide bioactif qui se lie à un récepteur transmembranaire surexprimé sur les cellules tumorales, puis utilisés comme inhibiteurs angiogéniques pour le traitement du mélanome métastatique dans un modèle murin. Par ailleurs, nous avons décrit la synthèse de NTC avec des fonctions thiols et leur décoration avec des nano-étoiles d'or pour étudier l’effet de leur combinaison dans le traitement du cancer par hyperthermie. Enfin, nous avons développé des NTC doublement fonctionnalisés avec à la fois un groupe maléimide pour assurer leur conjugaison aux thiols libres à la surface de cellules NK, et un anticorps monoclonal anti-HER2 pour le traitement du cancer du sein. Les différents conjugués ont été caractérisés par différentes techniques spectroscopiques et microscopiques et leur efficacité biologique évaluée in vitro et/ou in vivo dans des modèles murins.

Carbon nanotubes have attracted a great attention in the past decades. Their unique physicochemical properties allow their use for a wide range of applications, including biomedicine. Functionalization of these nanostructures enhances their water dispersibility and reduces their potential toxicity. Several molecules can be conjugated on their surface, endowing them with multiple and specific functionalities. This Thesis aims to investigate the use of CNTs in the treatment of rheumatoid arthritis or cancer. Different molecules such as targeting agents, fluorescent probes, antibodies and peptides were covalently attached on the CNT surface. We first developed a double amidation strategy to prepare CNTs functionalized with folic acid and a fluorescent probe, to selectively eliminate the activated macrophages in rheumatoid arthritis by photothermal therapy. Meanwhile, CNTs were modified with a bioactive peptide that binds to a transmembrane receptor overexpressed on tumor cells and used as angiogenic inhibitors for the treatment of metastatic melanoma in a mouse model. In another project, we functionalized CNTs with thiol functions and decorated the nanotube surface with gold nanostars to study their synergistic effect in the treatment of cancer by hyperthermia. Finally, we developed double functionalized CNTs with a maleimide group to ensure their conjugation to free thiols on the surface of NK cells, and an anti-HER2 monoclonal antibody for the treatment of breast cancer. The anti-HER2 NK cells were chemically engineered without generating a chimeric antigenic receptor, which avoids the ex vivo expansion of the cells as for the classical CAR-NK therapy. The different multifunctional CNT-based conjugates were characterized by spectroscopic and microscopic techniques and their biological efficacy evaluated in vitro and/or in vivo in mouse models.