Adhésifs bio-inspirés : synthèse et caractérisation d’hydrogels biocompatibles à base de gélatine et de composés phénoliques

Bio-inspired adhesives : synthesis and characterization of biocompatible hydrogels based on gelatin and phenolic compounds

• Auteur / Autrice : Florence Back
• Direction : Vincent Ball, Youri Arntz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie physique
• Date : Soutenance le 15/11/2022
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physique et chimie-physique (Strasbourg ; 1994-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomatériaux et bioingénierie (Strasbourg ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Corinne Nardin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Boucher, Julieta-Irene Paez
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Corinne Nardin, Véronique Barragan-Montero

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biomatériaux

Hydrocolloïdes

Adhésifs en chirurgie

Mots clés libres

Hydrogels

Gélatine

Catéchol

Dopamine

Adhésif

Biocompatible

Rhéologie

Hydrogels

Gelatin

Catechol

Dopamine

Adhesive

Biocompatible

Rheology

Résumé

Actuellement, les colles chirurgicales ne sont pas utilisées pour remplacer les sutures. Elles sont utilisées en compléments des sutures en tant qu’agent hémostatique, antibactérien ou antifongique par exemple. Le grand défi est alors de pouvoir synthétiser une colle non-cytotoxique fortement adhésive et peu chère. En raison des nombreux attributs de la gélatine, les gels qui en contiennent présentent un intérêt quasi constant dans le domaine de la recherche sur les biomatériaux. La gélatine est un matériau biosourcé, biocompatible, biodégradable, peu coûteux, réticulable, facile à produire et à utiliser. Elle est très polyvalente et peut être utilisée dans différentes gammes de pH. En tant qu'hydrogel, la gélatine est capable de former un échafaudage qui peut remplacer la matrice extracellulaire native, permettant ainsi le transport de nutriments, de cellules ou de médicaments. Le caractère facilement biodégradable de la gélatine est corrélatif d’une certaine faiblesse, tant au niveau de l'adhésion que de la rigidité. Dans le cadre de son utilisation en tant qu'adhésif, la réticulation du matériau est nécessaire. La présente thèse concerne l'étude d'hydrogels chimiquement réticulés via le mécanisme régiosélectif et rapide de l'addition de Michael. Les agents de réticulation utilisés sont des molécules de catéchol et de dopamine. Elles font partie de la liste des petites molécules capables de réticuler les hydrogels naturels, dont la caractéristique nécessaire est de posséder au moins deux sites de réticulation fonctionnels [5]. L’objectif principal de cette thèse repose sur la création d’un adhésif chirurgical viable qui soit compétitif en termes de propriétés mécaniques, en termes de propriétés biologiques ainsi qu’en termes de praticité. En termes de propriétés mécaniques il est nécessaire d’obtenir un adhésif capable d’adhérer sur toutes les surfaces (inorganiques, organiques) et dans tous les milieux (aqueux, ioniques, secs). En termes de propriétés biologiques, la non-cytotoxicité est la condition sine qua non de son utilisation sur les tissus vivants. La praticité de l’adhésif (la synthèse, durée de gélification, facilité de manipulation par le chirurgien) est un élément nécessaire à des possibles applications médicales Pour se faire, nous avons dans un premier temps optimisé les concentrations de tous les composants de l’adhésif, à basse concentration en gélatine. Dans ce cadre nous avons notamment comparé les propriétés des agents réticulants comme la dopamine, le catéchol et le Pyrogallol (PARTIE III). Dans un second temps, (PARTIE IV) nous avons procédé à des expériences ayant pour but de rendre viable l’adhésif en termes de propriétés biologiques (cytotoxicité, caractère fongicide, dégradation) et mécaniques (rhéologie sur acier inoxydable et tests de traction sur des muscles de poulets). La première partie concerne les théories et l’état de l’art (PARTIE I), la seconde partie porte sur les matériels et méthodes (PARTIE II). La partie 1 aborde l’état de l’art des adhésifs chirurgicaux et des hydrogels pouvant être utilisés comme adhésifs, les théories de l’adhésion et de l’adhérence La partie 2 fera état des réactifs utilisés en chimie et en biologie et abordera la synthèse des adhésifs, des principaux instruments utilisés (rhéomètre, spectrophotomètres et microscopes) ainsi que des méthodes de caractérisation.

Currently, surgical adhesives are not used to replace sutures. They are used as a complement to sutures as a hemostatic, antibacterial or antifungal agent for example. The great challenge is to be able to synthesize a non-cytotoxic, highly adhesive and inexpensive adhesive. Because of the many attributes of gelatin, gels containing it are of almost constant interest in the field of biomaterials research. Gelatin is a biosourced, biocompatible, biodegradable, inexpensive, cross-linkable, easy to produce and easy to use material. It is very versatile and can be used in different pH ranges. As a hydrogel, gelatin can form a scaffold that can replace the native extracellular matrix, allowing the transport of nutrients, cells or drugs. The readily biodegradable nature of gelatin correlates with a certain weakness in both adhesion and rigidity. In the context of its use as an adhesive, the cross-linking of the material is necessary. The present thesis concerns the study of chemically cross-linked hydrogels via the regioselective and fast Michael addition mechanism. The cross-linking agents used are catechol and dopamine molecules. They belong to the list of small molecules capable of crosslinking natural hydrogels, whose necessary characteristic is to possess at least two functional crosslinking sites [5]. The main objective of this thesis is based on the creation of a viable surgical adhesive that is competitive in terms of mechanical properties, in terms of biological properties as well as in terms of practicality. In terms of mechanical properties. It is necessary to obtain an adhesive capable of adhering to all surfaces (inorganic, organic) and in all media (aqueous, ionic, dry). In terms of biological properties, non-cytotoxicity is the sine qua non for its use on living tissue. The practicality of the adhesive (synthesis, gelling time, ease of handling by the surgeon) is a necessary element for possible medical applications. To do this, we first optimized the concentrations of all the components of the adhesive, at low gelatin concentration. In this context, we compared the properties of cross-linking agents such as dopamine, catechol and Pyrogallol (PART III). In a second step (PART IV), we have carried out experiments aiming at making the adhesive viable in terms of biological (cytotoxicity, fungicidal character, degradation) and mechanical (rheology on stainless steel and tensile tests on chicken muscles) properties. The first part deals with theories and state of the art (PART I), the second part deals with materials and methods (PART II). Part 1 deals with the state of the art of surgical adhesives and hydrogels that can be used as adhesives, the theories of adhesion and adherence. Part 2 will report on the reagents used in chemistry and biology and will discuss the synthesis of adhesives, the main instruments used (rheometer, spectrophotometers and microscopes) as well as the characterization methods.