Identification pharmacogénétique de gènes clés et de petites molécules capable de promouvoir la génération d'oligodendrocytes dans les modèles de lésions néonatales cérébrales et de remyélinisation chez l'adulte

Pharmacogenomic identification of small molecules promoting oligodendrogenesis and myelin repair

• Auteur / Autrice : Jean-Baptiste Huré
• Direction : Carlos Parras
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 29/04/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Claude Potier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Gressens, Brahim Nait-Oumesmar
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Elisabeth Traiffort, Anna C. Williams

Mots clés

Mots clés contrôlés

Myélinisation

Développement

Oligodendrocytes

Sclérose en plaques

Mots clés libres

Développement des oligodendrocytes

Pharmacogénétique

Repositionnement de molécules

Sclérose en plaques

Naissances prématurées

Remyélinisation

Oligodendrocyte developpement

Pharmacogenetic

Drug repurposing

Multiple sclerosis

Preterm birth

Résumé

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie chronique auto-immune caractérisée par des lésions focales démyélinisées du système nerveux central. Malgré les progrès récents concentrés sur la réaction immunitaire contre les oligodendrocytes chez les patients atteints de SEP, les thérapies remyélinisantes efficaces font encore défaut. La remyélinisation se produit spontanément chez les patients atteints de SEP, mais elle est inefficace et diminue avec le vieillissement et la progression de la maladie, entraînant une invalidité irréversible. Bien qu'il ait été démontré que certains facteurs et petites molécules améliorent la remyélinisation en culture cellulaire ainsi que dans des modèles animaux de remyélinisation, jusqu'à présent, aucun médicament présentant une capacité de remyélinisation convaincante chez l'homme n'a été approuvé pour la SEP. Ainsi, l'amélioration de la remyélinisation reste un besoin médical non satisfait pour les patients atteints de SEP. Nous avons récemment identifié des réseaux transcriptionnels clés et des régulateurs impliqués dans la spécification des oligodendrocytes à partir de cellules souches neurales (NSC), ainsi que ceux qui interviennent dans leur maturation en cellules myélinisantes sur la base de la génération et de l'analyse de données transcriptomiques générés par nos laboratoires et d'autres. Nous avons ensuite effectué une analyse pharmacogénomique pour générer une liste de nouvelles petites molécules bioactives régulant les réseaux de gènes oligodendrogliaux. À l'aide de cultures de NSC et d'OPC de souris néonatales, nous avons validé la capacité de six de ces molécules à favoriser l'oligodendrogénèse à différents stades (prolifération ou maturation). Nous avons ensuite utilisé un modèle ex-vivo d'explants de tranches de cervelet et sélectionné grâce à l'expertise de pharmacologistes les deux molécules les plus prometteuses approuvées par la FDA montrant une activité plus forte ou similaire que les témoins positifs hormone thyroïdienne et clémastine. Fait intéressant, ces deux médicaments ont également signalé des activités anti-inflammatoires. Combiné à l'expertise des cliniciens, nous avons défini la posologie et la voie d'administration optimales et caractérisé leur activité dans l'étude pré-clinique de la remyélinisation du cerveau de souris adulte en utilisant le modèle de démyélinisation focale induite par la lysolécithine ainsi que dans le modèle d'hypoxie néonatale. Ainsi, nous avons trouvé une forte activité pro-oligodendrogénique in vivo, et nous évaluons actuellement leur impact potentiel sur l'activation microgliale et astrogliale. Enfin, cette étude réutilisera deux nouveaux médicaments approuvés par la FDA pour des essais cliniques afin d'évaluer leur activité de pro-remyélinisation chez les patients atteints de SEP et les bébés prématurés.

Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune-mediated disease characterized by focal demyelinated lesions of the central nervous system. Despite recent advances concentrated in stopping the immune attack towards oligodendrocytes in MS patients, efficient remyelinating therapies are still lacking. Remyelination occurs spontaneously in MS patients but it is inefficient and diminishes with aging and disease progression, leading to irreversible disability. Although some factors and small molecules have been shown to improve remyelination in cell culture as well as in remyelinating animal models, so far no medication presenting convincing remyelination capacity in humans has been approved for MS. Thus, enhancing remyelination remains an unmet medical need for MS patients. We recently identified key transcriptional networks and regulators involved in the specification of oligodendrocytes from neural stem cells (NSCs), as well as those mediating their maturation into myelinating cells based on the generation and expert curation of transcriptomic datasets generated by our labs and others' (bulk and single cell RNA-seq). We then performed a pharmacogenomics analysis to generate a list of novel small bioactive molecules regulating oligodendroglial-gene networks. Using neonatal mouse NSC and OPC cultures, we validated the ability of six of these molecules to foster oligodendrogenesis at different stages (proliferation or maturation). We then took advantage of an ex-vivo model of cerebellar slices explants, as well as expert advice of pharmacologists to select the two FDA-approved most promising molecules showing stronger or similar activity than positive controls thyroid hormone and clemastine. Interestingly, these two drugs have also reported anti-inflammatory activities. Combined with expertise from clinicians, we defined optimal posology and route of administration and characterized their activity in pre-clinicals study of adult mouse brain remyelination using the lysolecithin-induced focal demyelination model as well as in the model of neonatal hypoxia. Thus, we found a strong pro-oligodendrogenic activity in vivo, and we are currently assessing their potential impact on microglial and astroglial activation. Finally, this study will repurpose two novel FDA-approved drugs for clinical trials to assess their pro-remyelination activity in MS patients and preterm babies.