Sécheresse oculaire chronique et douleur neuropathique cornéenne : exploration translationnelle de nouvelles stratégies thérapeutiques et diagnostiques

Dry eye disease and neuropathic corneal pain : translational exploration of novel therapeutic and diagnostic strategies

• Auteur / Autrice : Adrián Guerrero Moreno
• Direction : Annabelle Réaux-Le Goazigo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 09/09/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de la vision (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : William Rostène
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Juana Gallar
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Simonin, Philipp Steven

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sécheresses oculaires

Cornée

Neuropathie optique

Mots clés libres

Douleur

Sécheresse oculaire

Douleur neuropathique

Cornée

Opioïde

Pain

Dry eye disease

Neuropathic pain

Cornea

Opioid

Résumé

La sécheresse oculaire (SO) est une maladie multifactorielle de la surface oculaire, qui entraîne souvent des douleurs oculaires chroniques, avec des options thérapeutiques efficaces limitées. Dans de nombreux cas, cette SO peut être associée à une douleur neuropathique cornéenne (DNC), encore plus difficile à gérer. Le traitement de la DNC est très difficile et il n'existe toujours pas de traitement topique ciblé pour la soulager. Le projet translationnel de cette thèse vise à améliorer la compréhension de la physiopathologie de la DNC associée à la sécheresse oculaire, en étudiant de nouvelles options thérapeutiques et en essayant d'améliorer le diagnostic de cette douleur neuropathique. La cornée est le tissu le plus densément innervé de l’organisme comprenant 600 terminaisons/mm2 et constitue un excellent tissu pour étudier les propriétés morphologiques et fonctionnelles des nocicepteurs périphériques, non seulement en raison de son innervation mais également de son accessibilité. La première partie du projet de thèse a exploré le potentiel thérapeutique du ciblage du système opioïdergique cornéen à l'aide de traitements topiques (instillations) dans deux modèles murins de douleur cornéenne inflammatoire aiguë et de DNC chronique associée à la SO. Nos données anatomiques ont mis en évidence l’expression du récepteur mu opioïdergique (MOR) sur les terminaisons cornéennes, dans les neurones polymodaux du ganglion trigéminal et que son expression (mRNA) est augmentée dans les deux modèles de douleur cornéenne. Enfin, un traitement chronique (instillations) avec du DAMGO, un agoniste sélectif du récepteur MOR, réduit significativement l'hypersensibilité mécanique et chimique cornéenne dans les deux modèles animaux. En conclusion, ces données montrent que les récepteurs opioïdergiques cornéens seraient une cible thérapeutique potentielle dans le traitement de la douleur cornéenne. En parallèle de ces études précliniques, la seconde partie du projet de thèse a porté sur l’étude des changements cellulaires de la surface oculaire de patients souffrant de DNC liée à la SO afin d’améliorer le diagnostic et donc la gestion de cette douleur. L’étude clinique rétrospective a analysé les données cliniques et les images de microscopie confocale in vivo (IVCM) obtenues chez des patients présentant des étiologies différentes de la SO (SO liée à un dysfonctionnement auto-immun (AIDE) ou liée à un dysfonctionnement primaire des glandes de Meibomius (MGD)). L'analyse d’image a révélé que les patients AIDE atteints de DNC présentaient une tortuosité des nerfs cornéens et un nombre de névromes plus importants, tandis que les patients MGD douloureux présentaient une densité des nerfs cornéens réduite ainsi qu’un nombre de névromes (périmètre et surface plus grands) par rapport aux sujets sains. En outre, un nombre plus élevé de névromes a été observé dans les DNC liées à la MGD par rapport aux patients AIDE douloureux. Ainsi, les paramètres morphologiques pris en compte dans cette étude pour décrire les névromes, tels que leur surface et leur périmètre, pourraient être utiles pour un meilleur phénotypage des patients et donc une meilleure gestion personnalisée de la douleur cornéenne. En conclusion, cette thèse a exploré de nouvelles voies pour la prise en charge de la DNC avec l'espoir de contribuer à terme à l'amélioration de la qualité de vie des patients souffrant de cette pathologie oculaire très invalidante.

Dry eye disease (DED) is a multifactorial disease of the ocular surface, often leading to chronic ocular pain, with limited efficient treatment options. In numerous cases, it can be associated with neuropathic corneal pain (NCP), even more difficult to manage. Treating NCP is highly challenging, and there is still a current lack of available topical nerve-targeted treatment to alleviate ocular pain. This is very relevant as it represents a debilitating condition that can dramatically affect the quality of life of the patient. The present translational research project aims to improve the management of DED-related neuropathic pain by increasing our understanding of DED pathophysiology, by investigating new treatment options for DED-related pain and by trying to improve the diagnosis of DED-related neuropathic pain. The corneal epithelium is the most densely innervated tissue by nociceptors in the human body, with 600 terminals/mm2. It is an excellent tissue to study the morphological and functional properties of peripheral nociceptors as well as neuro-immune interactions, not only because of its huge nerve density, but also because of its easy accessibility. In this line, preclinical studies from our team have focused on the elucidation of cellular and molecular mechanisms of analgesia following the targeting of the ocular opioid system for the management of corneal pain. The first part of the PhD project explored the therapeutic potential of targeting the corneal opioid system using topical treatments in two animal models of acute inflammatory pain and of chronic pain associated with DED. We provided the first demonstration that mu opioid receptor (MOR) is expressed in mouse corneal nerves. We also detected the expression of MOR mRNA in most polymodal neurons and revealed it was overexpressed in the V1 branch of the TG in both models of ocular pain. Furthermore, we showed that topical ocular administration of DAMGO, a MOR agonist, significantly reduced both mechanical and chemical corneal hypersensitivity in both models of corneal pain. Overall, these data provide evidence that activation of corneal opioid receptors could constitute a therapeutic approach for the treatment of corneal pain. The second part of the project assessed potential biomarkers of DED-related NCP in human patients and novel phenotyping strategies to improve the diagnosis and thus management of NCP in DED in clinical practice. We conducted a retrospective case-control clinical study evaluating patient clinical and in vivo confocal microscopy (IVCM) imaging data from a cohort of patients with corneal neuropathic pain in two etiological subsets of DED: auto-immune-related DED (AIDE) and primary meibomian gland dysfunction (MGD)-related DED. IVCM images analysis revealed that AIDE-related NCP patients displayed increased nerve tortuosity and number of microneuromas whereas MGD-related NCP patients had reduced nerve density and increased number, perimeter, and area of microneuromas compared with healthy controls. Furthermore, a higher number of microneuromas was found in MGD-related NCP compared to AIDE-related NCP or painless MGD. Additional IVCM-based parameters described microneuromas, such as area and perimeter could actually be useful to discriminate between etiological subsets of DED, an initial step towards better patient phenotyping and thus better personalized pain management. In conclusion, this research project explored new avenues for the management of DED with the hope of eventually helping to improve the quality of life of patients suffering from this highly burdensome ocular disease.