Régulation épigénétique de la croissance fœtale : implication du gène soumis à empreinte parentale DLK1 (14q32) dans la croissance fœtale

Epigenetic regulation of fetal growth : Role of imprinted gene DLK1 (14q32) in fetal growth

• Auteur / Autrice : Aurélie Pham
• Direction : Irène Netchine, Delphine Mitanchez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 17/03/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Béatrice Dubern
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Agnès Linglart, Daniel Vaiman
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascale Chavatte-Palmer, Pascal Boileau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Foetus -- Croissance

Empreinte génomique

Épigénétique

Hypotrophie foetale

Mots clés libres

Retard de croissance intra-utérin

Épigénétique

Empreinte parentale

DLK1

Cellules souches pluripotentes induites

Small for gestional age

Epigenetic

Induced pluripotent stem cells

Résumé

L’empreinte parentale, mécanisme épigénétique qui permet l’expression mono-allélique de certains gènes en fonction de leur origine parentale, joue un rôle important dans la régulation de la croissance fœtale. Le gène soumis à empreinte DLK1 est exprimé à partir de l’allèle paternel de la région 14q32 chez l’humain. Les modèles murins d’invalidation de Dlk1 présentent un petit poids pour l’âge gestationnel (PAG). Aucune mutation de DLK1 n’a été identifiée chez l’humain né PAG. Pendant la gestation, les concentrations sériques maternelles de DLK1 sont diminuées en cas de fœtus PAG. L’approche translationnelle de ce travail expérimental n’a pas permis d’apporter de preuve formelle du rôle de DLK1 dans la croissance fœtale. En effet, nous n’avons pas identifié de mutation pathogène de DLK1 chez des sujets RCIU, et avons mis en évidence une diminution significative mais modérée des concentrations de DLK1 circulant dans le sang maternel pendant la gestation en cas de fœtus PAG. Cependant, ce travail ouvre des perspectives intéressantes, notamment concernant l’hypothèse selon laquelle DLK1 pourrait être un biomarqueur de RCIU par le suivi de l’évolution à titre individuel des concentrations de DLK1 dans le sang maternel. A travers l’approche fondamentale de ce travail, nous avons mis au point deux modèles cellulaires prometteurs d’étude des maladies liées à des anomalies de l’empreinte parentale qui permettront d’étudier le rôle de DLK1 dans la régulation du réseau de gènes soumis à empreinte parentale.

Parental imprinting is an epigenetic mechanism leading to the mono-allelic expression of genes based on their parental origin. Parental imprinting plays an important role in the regulation of fetal growth. DLK1 is expressed from the paternal allele of the 14q32 region. Dlk1-null mice are small for gestational age (SGA) but no genetic defects of DLK1 have been described in human patients born SGA. Maternal circulating DLK1 levels have been shown to be significantly lower in pregnant women who delivered SGA newborn than in controls. Silver-Russell syndrome (SRS) (mainly secondary to 11p15 molecular disruption) and Temple syndrome (TS) (secondary to 14q32 molecular disruption) are imprinting disorders with phenotypic (including prenatal growth retardation) and molecular overlap, providing a model for studying the imprinted gene network (IGN).The translational approach of this experimental work failed to prove the role of DLK1 in Human fetal growth. Indeed, we did not identify any pathogenic DLK1 mutation in SGA newborn, and we demonstrated a significant but very moderate decrease in the concentrations of DLK1 in maternal blood during SGA fetus gestation. On the other hand, since imprinted genes are weakly expressed in fibroblasts, the development of a cell model is a prerequisite for the study of the transcriptome we have developed, through a fundamental approach, two very promising cellular models to study parental imprinting which will make possible to study the role of DLK1 in the IGN.