Caractérisation phénotypique et étiologique de la sarcoïdose. Étude EPISARC

par Raphael Lhote

Thèse de doctorat en Épidémiologie

Sous la direction de Isabella Annesi-Maesano et de Fleur Cohen-Aubart.

Soutenue le 14-12-2022

à Sorbonne université , dans le cadre de École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....) , en partenariat avec Institut Pierre Louis d'épidémiologie et de santé publique (Paris ; 2014-....) (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-François Bernaudin.

Le jury était composé de Dominique Israël-Biet, Roland Liblau.

Les rapporteurs étaient Luca Semerano, Antoine Froidure.

mots clés

• Sarcoïdose
• Epidémiologie
• Phénotype
• Expositions environnementales
• Sarcoïdose -- Épidémiologie
• Analyse par cohorte
• Phénotype

Résumé

La sarcoïdose est une maladie multisystémique dont les manifestations, la gravité et l'évolution clinique sont extrêmement hétérogènes et varient selon les groupes ethniques et socio-démographiques. Pour mieux comprendre cette maladie et améliorer la prise en charge des patients, nous avons examiné l'état actuel des connaissances, les lacunes et les besoins en matière de recherche dans les domaines clinique, génétique, et environnemental. Nous avons ensuite proposé des pistes de recherche. Tout d’abord, une meilleure caractérisation de la maladie a été réalisée à partir des larges bases de données sanitaires qui offrent une opportunité unique dans l’étude des maladies rares. Ces études montrent que, même si la sarcoïdose est une maladie rare d’assez faible prévalence, elle a un impact socio et médico économique sur la vie personnelle, professionnelle et sur la perte de revenus des malades atteints. Elles rapportent aussi que la sarcoïdose est associée à de nombreuses comorbidités générales (comme l’obésité), néoplasique, hématologiques et auto immunes. Cependant, ces résultats sont à prendre avec les limites de bases de données dont la qualité des variables n’est pas contrôlable. Ensuite, au sein de la cohorte nationale EPISARC, la sarcoïdose a été caractérisée par l’identification que nous avons réalisée à l’aide d’une méthodologie avancée de 5 phénotypes distincts de la maladie. Ces phénotypes mettaient en évidence des atteintes d’organes différents. Ils étaient aussi en partie déterminés par des variables socio-démographiques (sexe, origines géographiques) ou environnementales (catégories socioprofessionnelles). Toujours dans la cohorte EpiSarc, nous avons déterminé les facteurs environnementaux professionnels associés à l’existence d’une sarcoïdose. Par rapport à la population générale, parmi les patients atteints de sarcoïdose, les ouvriers étaient les plus représentés. Cela suggère que l'exposition anormale aux particules environnementales peut être à l’origine de l’apparition des granulomes. Cette hypothèse environnementale étant un des axes principaux à développer dans la recherche étiologique au cours de la sarcoïdose et dans la mise en œuvre de mesures de prévention. La poursuite de l’étude de l’exposome en lien avec le génotype et les phénotypes permettrait d’améliorer la compréhension des mécanismes étiologiques au cours de la sarcoïdose et la prise en charge thérapeutique mais aussi préventive.

mots clés

• Sarcoidosis
• Epidemiology
• Phenotypes
• Envirronnemental exposure
• Cluster

Titre traduit

Phenotypic and etiological characterization of sarcoidosis (Episarc study)

Résumé

Sarcoidosis is a multisystemic disease with extremely heterogeneous manifestations, severity and clinical course, varying between ethnic and socio-demographic groups. To better understand this disease and improve patient outcomes, we reviewed the current state of knowledge, research gaps and needs in the clinical, genetic and environmental domains. We then proposed some avenues of research. First, a better characterisation of the disease was achieved using large health databases that offer a unique opportunity in the study of rare diseases. These studies show that, although sarcoidosis is a rare disease of relatively low prevalence, it has a socio-economic impact on personal and professional life and on the loss of income of those affected. These studies also report that sarcoidosis is associated with numerous general (such as obesity), neoplastic, haematological and autoimmune co-morbidities. However, these results must be taken with the limits of databases whose variable quality is not controllable... Then, within the national EPISARC cohort, sarcoidosis was characterised by the identification of 5 distinct phenotypes of the disease based on the difference in the involved organs. These phenotypes were also partly determined by socio-demographic variables (sex, geographical origins) or environmental variables (socio-occupational categories). Also, in the EPISARC cohort, we determined the occupational environmental factors associated with the existence of sarcoidosis. Compared to the general population, sarcoidosis patients were more likely to be blue collar workers. This could be explained by the suggestion that abnormal exposure to environmental particles may be the cause of granuloma development. This environmental hypothesis is one of the main axes to be developed in the etiological research of sarcoidosis and in the actuation of preventive measures. Further study of the exposome - but also of the link with genotype - in relation to phenotypes using current genetic, epigenetic and immunological tools as well as study approaches that integrate environmental exposures and precise clinical phenotyping would improve the understanding of etiological mechanisms in sarcoidosis with a view to prevention.