Évaluation du rôle de l’interleukine 1 dans la régulation des lymphocytes T folliculaires helpers et des lymphocytes T folliculaires régulateurs

Role of interleukin1 on Tfh cell regulation by Tfr cells

• Auteur / Autrice : Aude Belbézier
• Direction : David Klatzmann, Stéphanie Graff-Dubois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique et biologie des systèmes
• Date : Soutenance le 30/09/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie, immunopathologie, immunothérapie (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Arsène Mekinian
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bertrand Huard, Hugo Mouquet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Candon, Nicolas Fazilleau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interleukine 1

Lymphocytes T régulateurs

Lymphocytes T folliculaires helper

Mots clés libres

T folliculaires helper

T folliculaires régulateurs

Interleukine1

T follicular helper

T regulator

Interleukin1

Résumé

La production d'anticorps par les plasmocytes et la génération de cellules B mémoire à longue demi-vie sont régulées positivement par les T folliculaire helpers (Tfh) et négativement par T folliculaires régulateurs (Tfr) dans les centres germinaux. Cependant, le rôle précis des cellules Tfr dans le contrôle de la production d'anticorps n'est pas clairement élucidé. Nous avons précédemment montré que les Tfh expriment l’IL-1R1, récepteur agoniste de l’IL-1, alors que les Tfr expriment l’IL-1R1 ainsi que les récepteurs leurre et antagoniste de l’IL-1 : l’IL-1R2 et l'IL-1Ra respectivement. Afin d’étudier le rôle de l'expression de ces récepteurs par les cellules Tfh et/ou Tfr, nous avons développé des modèles de délétion spécifique des récepteurs IL-1 dans les cellules Tfh et/ou Tfr. En utilisant le modèle d'immunisation à l'OVA, nous avons montré que l’IL-1R1 est important pour l'activation des cellules Tfh mais aussi des cellules Tfr alors que l’IL-1R2 et l’IL-1Ra empêchent l'activation des cellules Tfr. Des résultats similaires sont obtenus dans un modèle de pathologie auto-immune à médiation humorale qu’est le lupus, avec des souris présentant une maladie moins marquée lorsque les Tfr sont plus actifs.Nous nous sommes ensuite intéressés au rôle de cet axe IL-1 au sein de la réponse humorale dans un modèle d’allergie. Nous avons pu observer à nouveau que les souris présentant une population Tfr plus active présentaient un taux amoindri d’anticorps IgE spécifiques. Par contre, ces souris présentaient des manifestations anaphylactiques plus marquées ainsi qu’une majoration de la production d’IgE totale. La réactivité des IgE étant connue pour être contrôlée par les anticorps IgG qui inhibent l'activation des mastocytes et des basophiles - principales cellules responsables des manifestations cliniques dans allergie- via le récepteur IgG inhibiteur FcγRIIb, nous avons ensuite exploré l’expression du récepteur FcγRIIb à la surface de ces cellules. Nous avons observé qu’il existait lors d’une suractivation des Tfr, un défaut d’expression du récepteur FcγRIIb à la surface des mastocytes. A l’inverse, lors d’immunisation des souris par de l’IL-1β, il existait une hausse de l'expression de FcγRIIb dans les mastocytes, réduisant ainsi leur potentiel d'activation. L’ensemble de ces travaux est en faveur de l’importance des IgG/FcγRIIb dans la protection contre l'anaphylaxie allergique et ainsi le rôle délétère des Tfr dans cette régulation.Ce travail de thèse a permis de révéler un axe IL-1 important tant dans la réponse humorale tant physiologique que pathologique. Il ouvre des perspectives thérapeutiques tant le domaine de l’allergie que dans le domaine des maladies auto-immunes.

Antibody production by plasma cells and generation of long-term memory B cells are positively regulated by follicular helper T cells (Tfh) and, negatively regulated by follicular regulatory T cells (Tfr) in germinal centers. However, the precise role of Tfr cells in the control of antibody production is not clearly elucidated. We have previously shown that Tfh cells express IL-1R1, an agonist receptor for IL-1, whereas Tfr cells express IL-1R1 as well as the IL-1 decoy and antagonist receptors: IL-1R2 and IL-1Ra respectively. In order to study the role of the expression of these receptors by Tfh and/or Tfr cells, we have developed models of specific deletion of IL-1 receptors in Tfh and/or Tfr cells. Using the OVA immunization model, we have shown that IL-1R1 is important for the activation of Tfh cells but also Tfr cells while IL-1R2 and IL-1Ra prevent the activation of Tfr cells. Similar results were obtained in a humoral autoimmune disease model, lupus, with mice showing less disease when Tfr cells are more active.We then looked at the role of this IL-1 axis in the humoral response in an allergy model. We were able to observe again that mice with a more active Tfr population had a lower level of specific IgE antibodies. On the other hand, these mice showed more pronounced anaphylactic manifestations and an increase in total IgE production. As IgE reactivity is known to be controlled by IgG antibodies which inhibit the activation of mast cells and basophils - the main cells responsible for clinical manifestations in allergy - via the inhibitory IgG receptor FcγRIIb, we then explored the expression of the FcγRIIb receptor at the surface of these cells. We observed that there was a defect in the expression of the FcγRIIb receptor on the surface of mast cells when Tfr was overactivated. Conversely, when mice were immunized with IL-1β, there was an increase in the expression of FcγRIIb in mast cells, thus reducing their activation potential. All these works are in favor of the importance of IgG/FcγRIIb in the protection against allergic anaphylaxis and thus the deleterious role of Tfr in this regulation.This thesis work has revealed an important IL-1 axis in both physiological and pathological humoral response. It opens therapeutic perspectives in the field of allergy as well as in the field of autoimmune diseases.