Thèse soutenue

Étude du transcriptome de Plasmodium falciparum dans un contexte de paludisme cérébral
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Émilie Guillochon
Direction : Michel CotOlivier Taboureau
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Bioinformatique
Date : Soutenance le 09/11/2022
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mère et enfant en milieu tropical : pathogènes, système de santé et transition épidémiologique (Paris ; 2010-...)
Jury : Président / Présidente : Benoît Gamain
Examinateurs / Examinatrices : Audrey Sabbagh, Claire Vandiedonck
Rapporteurs / Rapporteuses : Benoît Gamain, Arthur Talman

Mots clés

FR  |  
EN

Mots clés contrôlés

Résumé

FR  |  
EN

Le paludisme cérébral (CM) est la forme la plus grave de l’infection à P. falciparun et les enfants de moins de 5 ans constituent aujourd’hui la population la plus à risque en zone d’endémie. L’adhésion spécifique des érythrocytes infectés par P. falciparum à des récepteurs endothéliaux situés dans le cerveau est un mécanisme connu impliqué dans la physiopathologie du CM, mais tous les facteurs parasitaires ne sont pas encore élucidés. Nous avons cherché à caractériser le profil d'expression génique de parasites retrouvés chez des enfants atteints de neuropaludisme, en comparaison à des enfants atteints de forme non grave de la maladie (UM), au Bénin. D’un point de vue clinique, les enfants CM inclus présentaient une parasitémie plus élevée et les enfants UM étaient plus âgés. Basé sur le transcriptome total, nous avons montré que les parasites étaient plus jeunes chez les enfants CM suggérant un temps de circulation réduit de ces isolats, en conséquence à une adhérence plus grande aux récepteurs endothéliaux. Nous avons également mesuré une surexpression des gènes var, codant pour des antigènes de surface, suggérant une capacité d’adhérence des parasites accrue chez les enfants CM. Des différences dans la réponse immunitaire spécifique de l’hôte pourrait également moduler l’adhésion des parasites, ce que nous n’avons pas pu démontrer par le dosage des anticorps. La diminution du temps de circulation des isolats est un mécanisme efficace pour échapper à l’élimination par la rate, et pourrait être à l’origine des parasitémies plus élevées mesurées chez les CM. L’analyse différentielle d’expression a montré des profils transcriptomiques distincts chez les isolats CM et UM. Des gènes impliqués dans l'adhésion, à l'exclusion des antigènes variants de surface, étaient dérégulés, soutenant l'idée d'une capacité d’adhérence accrue des parasites CM. Enfin, nous avons trouvé une expression dérégulée des gènes impliqués dans l’entrée dans l’érythrocyte, pouvant être le reflet d’une plus grande capacité d'invasion des parasites CM. Parallèlement, une analyse intégrative de l'expression des transcrits des parasites circulants et des protéines des parasites séquestrés a été effectuée, basée sur des souches de laboratoire avec des phénotypes de fond d’adhérences spécifiques pour des récepteurs impliqués dans le CM. Nous avons trouvé de fortes corrélations positives entre tous les transcriptomes, ce qui signifie que la plupart des transcrits exprimés étaient fortement partagés entre les échantillons. Les protéomes ont montré des corrélations positives encore plus élevées, reflétant des mécanismes de régulation plus forts au niveau des protéines. Enfin, nous avons observé une forte corrélation des valeurs d'abondance entre les transcrits et protéines, ce qui signifie que plus un transcrit est abondant, plus la protéine correspondante est exprimée. Cependant, certains transcrits très abondants n'ont pas été détectés au niveau protéique, suggérant des mécanismes de régulation post-transcriptionnels ou traductionnels. De plus, certaines protéines n’ont pas été identifiées en transcrits, dû à la dynamique de l'expression de ces transcrits chez P. falciparum. Ces observations pourraient aussi être la conséquence de problèmes techniques, spécifiques aux techniques de séquençage à haut débit ou de spectrométrie de masse. En conclusion, l’utilisation alternée d’approches multi-omiques ciblées pourrait permettre d’améliorer de manière significative la validation des niveaux de transcrits et de protéines.