Identification de nouvelles cibles potentielles impliquées dans l’immunomodulation tumorale

Identification of new targets involved in tumor immunomodulation

• Auteur / Autrice : Nicolas Aubert
• Direction : Gilles Marodon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 16/11/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Cremer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Caroline Dieu-Nosjean, Nathalie Labarrière
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Caux, Ludovic Martinet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris transgéniques

Immunothérapie anticancéreuse

Cancer -- Thérapeutique

Mots clés libres

Cancer

Immunomodulation tumorale

Souris humanisée

HVEM

1BB-L

ICOS-L

Cancer

Tumor Immunomodulation

Humanized mice

HVEM

1BB-L

ICOS-L

Résumé

L’échappement du cancer au système immunitaire fait intervenir deux mécanismes principaux : une inhibition directe des cellules cytotoxiques par la tumeur et une inhibition indirecte, via la promotion des cellules immunosuppressives (lymphocytes T régulateurs, macrophages M2, MDSC, …). Dans le cadre de ma thèse, je me suis intéressé d’une part, aux mécanismes de suppression directe de la tumeur sur les cellules effectrices via le couple de récepteurs/ligands HVEM/BTLA, et d’autre part, à un mécanisme de suppression indirecte via la stimulation des lymphocytes T régulateurs par la tumeur, dépendante de l’expression d’ICOS-L et de 4-1BB-L, deux ligands dont les récepteurs (ICOS et 4-1BB) sont fortement exprimés par les lymphocytes T régulateurs humains et murins. L’utilisation de lignées tumorales déficientes pour HVEM, ICOS-L, et 4-1BB-L dans des modèles murins syngéniques ou humanisés nous a permis de mettre en évidence l’impact délétère de l’expression de ces molécules sur la réponse immunitaire antitumorale. En effet, malgré des croissances similaires dans des souris immunodéficientes, nous avons observé une réduction significative de la croissance de ces lignées dans des souris immunocompétentes allant jusqu’au rejet total avec une tumeur murine déficiente pour 4-1BB-L. Cette réduction est associée à une augmentation de l’activité des cellules effectrices dans les 3 modèles, et à une diminution de la proportion des cellules suppressives dans le cas d'ICOS-L et de 4-1BB-L. De plus, ce meilleur contrôle est reproduit dans un contexte thérapeutique avec un anticorps murin ciblant la molécule HVEM humaine chez la souris humanisée. Ainsi, nos résultats apportent de nouveaux éléments quant à l’immunomodulation directe et indirecte exercée par la tumeur sur les lymphocytes in situ et ouvrent de nouvelles perspectives dans le traitement des cancers où la forte expression de ces molécules est de mauvais pronostic.

Tumor immune escape is one of the hallmarks of cancer. This escape involves two main mechanisms: direct inhibition of effector cells by the tumor through the expression of co-inhibitory ligands and promotion of immunosuppressive cells (regulatory T-cells, M2 macrophages, MDSC, …). In my thesis, I studied both direct tumor suppression mechanisms on effector cells via the HVEM/BTLA couple, and indirect suppression mechanisms through regulatory T cells promotion via ICOS-L and 4-1BB-L, which are both ligands of receptors (ICOS and 4-1BB) highly expressed on human and murine regulatory T-cells. Using tumoral cell lines deficient for HVEM, ICOS-L, and 4-1BB-L in syngenic and humanized mice models, we demonstrate the deleterious impact of the expression of these molecules on the anti-tumor immune response. Indeed, despite similar growths in immunodeficient mice, we observe significant reductions of tumor growth with the deficient cell lines, with complete rejection of murine tumor deficient for 4-1BB-L in half of the mice. This reduction is associated with an increase in effector cell activity in all three models, and a decrease in the proportion of regulatory T cells with the ICOS-L and 4-1BB-L deficient lines. Moreover, this better control is reproduced in a therapeutic context with a murine antibody targeting human HVEM in humanized mice. Thus, our results provide new elements about direct and indirect immunomodulation exerted by the tumor on lymphocytes in situ and open new perspectives in the treatment of cancers in which high expression of these molecules is associated with worse prognosis.