Thèse soutenue

Identification de nouvelles cibles potentielles impliquées dans l’immunomodulation tumorale

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Auteur / Autrice : Nicolas Aubert
Direction : Gilles Marodon
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
Date : Soutenance le 16/11/2022
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (Paris ; 2014-....)
Jury : Président / Présidente : Isabelle Cremer
Examinateurs / Examinatrices : Marie-Caroline Dieu-Nosjean, Nathalie Labarrière
Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Caux, Ludovic Martinet

Mots clés

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Résumé

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L’échappement du cancer au système immunitaire fait intervenir deux mécanismes principaux : une inhibition directe des cellules cytotoxiques par la tumeur et une inhibition indirecte, via la promotion des cellules immunosuppressives (lymphocytes T régulateurs, macrophages M2, MDSC, …). Dans le cadre de ma thèse, je me suis intéressé d’une part, aux mécanismes de suppression directe de la tumeur sur les cellules effectrices via le couple de récepteurs/ligands HVEM/BTLA, et d’autre part, à un mécanisme de suppression indirecte via la stimulation des lymphocytes T régulateurs par la tumeur, dépendante de l’expression d’ICOS-L et de 4-1BB-L, deux ligands dont les récepteurs (ICOS et 4-1BB) sont fortement exprimés par les lymphocytes T régulateurs humains et murins. L’utilisation de lignées tumorales déficientes pour HVEM, ICOS-L, et 4-1BB-L dans des modèles murins syngéniques ou humanisés nous a permis de mettre en évidence l’impact délétère de l’expression de ces molécules sur la réponse immunitaire antitumorale. En effet, malgré des croissances similaires dans des souris immunodéficientes, nous avons observé une réduction significative de la croissance de ces lignées dans des souris immunocompétentes allant jusqu’au rejet total avec une tumeur murine déficiente pour 4-1BB-L. Cette réduction est associée à une augmentation de l’activité des cellules effectrices dans les 3 modèles, et à une diminution de la proportion des cellules suppressives dans le cas d'ICOS-L et de 4-1BB-L. De plus, ce meilleur contrôle est reproduit dans un contexte thérapeutique avec un anticorps murin ciblant la molécule HVEM humaine chez la souris humanisée. Ainsi, nos résultats apportent de nouveaux éléments quant à l’immunomodulation directe et indirecte exercée par la tumeur sur les lymphocytes in situ et ouvrent de nouvelles perspectives dans le traitement des cancers où la forte expression de ces molécules est de mauvais pronostic.