L’épidémie des calculs rénaux. Approche physiopathologique alliant RMN à l’état solide et IRM

The Randall's plaque and Kidney stones epidemic : new pathophysiological approaches involving NMR spectroscopy-imaging

• Auteur / Autrice : Winh-Chhunn Teh
• Direction : Christian Bonhomme
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique et chimie des matériaux
• Date : Soutenance le 16/12/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physique et chimie des matériaux (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie de la matière condensée de Paris (1997-....)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Lafon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yannick Millot
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Olivier Lafon, Marie Poirier-Quinot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Teneur en oxalates

Calcium -- Composés

Cristallisation

Imagerie par résonance magnétique

Résonance magnétique nucléaire

Lithiase urinaire

Calculs néphrétiques

Mots clés libres

Plaque de Randall

Calculs rénaux

Microbobines

RMN

Imagerie

Randall's plaque

Kidney stones

Microcoils

NMR

Imaging

Résumé

La lithiase urinaire est un problème de santé publique majeur en particulier dans les pays développés occidentaux. Des populations de plus en jeunes sont touchées. En France les dépenses annuelles reliées aux traitements médicamenteux, aux actes chirurgicaux et aux éventuels traitements sous dialyse approchent les 800 millions d’euros. Les calcifications pathologiques de type calculs rénaux sont des composés extrêmement complexes à caractériser et à l’heure actuelle, leur formation in situ au sein du corps humain reste encore entourée de mystères, et ce, malgré de très nombreuses études cliniques in vivo et ex vivo. La complexité est avant tout de nature chimique, la composition de chaque calcul rénal étant particulière. Un calcul rénal est généralement composé de phases minérales et organiques constituant ainsi un dérivé hybride organique inorganique (à plusieurs échelles de taille). Deux phases d’oxalates de calcium hydraté sont surreprésentées, à savoir la whewellite, CaC2O4.H2O, et la weddellite, CaC2O4.2H2O. La deuxième famille la plus représentée correspond aux phosphates de calcium dont l’hydroxyapatite (HAp) carbonatée est un représentant majeur. La complexité des calculs rénaux est de nature structurale également. A l’heure actuelle, il est particulièrement difficile de caractériser l’interpénétration des réseaux organique et inorganique et surtout, à quelle échelle de taille. De plus, les phases présentes peuvent subir des transformations au cours du temps, qui rendent encore plus compliqué l’analyse des pathologies associées. La formation in vivo des calculs rénaux est un sujet passionnant mais difficile. La lithogénèse correspond globalement à une association (de type agglomération) d’un ou de plusieurs cristaux inorganiques au sein d’une matrice de nature organique (pouvant contenir des protéines, des lipides, des acides gras insaturés ou encore des triglycérides). On considère que la formation d’un calcul provient de la succession dans le temps de plusieurs évènements : la sursaturation des urines (qui est évidemment pH dépendante), la germination, la croissance et l’agrégation des cristaux, la rétention des cristaux via des processus d’adhésion dans une cavité des néphrons par exemple, et enfin la croissance finale pouvant conduire à un acte chirurgical. Un certain consensus existe sur les premières étapes de formation des calculs rénaux. Suite à des observations faites post-mortem par le chirurgien Randall, il a été proposé que le premier nucleus à se former soit de nature apatitique (carbonatée). C’est ce que l’on nomme désormais la plaque de Randall. A partir de la plaque de Randall, les calculs rénaux sont alors supposés croître, leur composition chimique finale dépendant des apports anioniques et cationiques, du métabolisme et de la prise éventuelle de traitements médicamenteux de longue durée. Enfin, de nombreuses techniques de caractérisation ont été mises en œuvre pour l’étude détaillée de la structure des calcifications pathologiques, tant en imagerie, diffraction et spectroscopie. Curieusement, la RMN en phase solide n’a été que peu mise en œuvre. De façon générale, l’IRM standard telle que pratiquée en milieu hospitalier n’est presque jamais mise en œuvre pour l’étude des calculs rénaux. Dans une revue de 2016 faisant un état de l’art des méthodes d’analyse des calculs, Brisbane ne consacre qu’un court paragraphe en toute fin d’article à l’IRM et parle d’un « non-specific void » à propos de l’image d’un calcul.Le coeur de ce travail de recherche s’attache à la caractérisation par DNP (Dynamic Nuclear Polarization) et imagerie en rotation à l’angle magique (IRM MAS) de la plaque de Randall, et plus généralement des phases d’oxalates/phosphates de calcium et des calculs rénaux. Le but est de proposer in fine des pistes intéressantes pour les praticiens hospitaliers quant au diagnostic des néphropathologies.

Urolithiasis is a major public health problem especially in Western developed countries. Increasingly young populations are affected. In France, the annual expenses related to drug treatments, surgical procedures and possible dialysis treatments approach 800 million euros. Pathological calcifications like the kidney stones are extremely complex compounds to characterize and at present, their formation in situ within the human body is still shrouded in mystery, despite numerous in vivo and ex vivo clinical studies. The complexity is above all of a chemical nature, the composition of each kidney stone being particular. A kidney stone is generally composed of mineral and organic phases thus constituting an inorganic organic hybrid derivative (on several scales of size). Two phases of hydrated calcium oxalates are overrepresented, namely whewellite, CaC2O4.H2O, and weddellite, CaC2O4.2H2O. The second most represented family corresponds to calcium phosphates, of which carbonated hydroxyapatite (HAp) is a major representative. The complexity of kidney stones is also structural. At present, it is particularly difficult to characterize the interpenetration of organic and inorganic networks and above all, at what size scale. In addition, the phases present can undergo transformations over time, which make the analysis of associated pathologies even more complicated. Kidney stone formation in vivo is an exciting but challenging subject. Lithogenesis generally corresponds to an association (of the agglomeration type) of one or more inorganic crystals within an organic matrix (which may contain proteins, lipids, unsaturated fatty acids or even triglycerides). It is considered that the formation of a stone comes from the succession over time of several events: the supersaturation of the urine (which is obviously pH dependent), the germination, the growth and the aggregation of the crystals, the retention of the crystals via the process of adhesion in a cavity of the nephrons for example, and finally the final growth which can lead to a surgical act. Some consensus exists on the early stages of kidney stone formation. Following observations made post-mortem by the surgeon Randall, it has been proposed that the first nucleus to form is of an apatitic (carbonated) nature. This is what is now called the Randall’s plaque. From Randall's plaque, the kidney stones are then supposed to grow, their final chemical composition depending on the anionic and cationic contributions, the metabolism and the possible taking of long-term drug treatments. Finally, many characterization techniques have been implemented for the detailed study of the structure of pathological calcifications, both in imaging, diffraction and spectroscopy. Curiously, solid-phase NMR has been little implemented. In general, standard MRI as practiced in hospitals is almost never implemented for the study of kidney stones. In a 2016 review reviewing the state of the art of stone analysis methods, Brisbane devotes only a short paragraph at the very end of the article to MRI and speaks of a ''non-specific void'' about of the image of a calculation. The heart of this research work focuses on the characterization by DNP (Dynamic Nuclear Polarization) and magic angle spinning imaging (MAS MRI) of the Randall’s plaque, and more generally of the calcium oxalate/phosphate phases and kidney stones. The goal is to ultimately propose interesting avenues for hospital practitioners regarding the diagnosis of nephropathologies.