Les effets de la stimulation magnétique transcrânienne de basse intensité sur les neurones et leurs réseaux en fonction de l'âge

The effects of low-intensity transcranial magnetic stimulation on neurons and their networks as a function of age

• Auteur / Autrice : Manon Boyer
• Direction : Rachel Sherrard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 28/10/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Adaptation biologique et vieillissement (Paris ; 2014-2024)
• Jury : Président / Présidente : Hélène Hardin-Pouzet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Daniela Popa, Jennifer Rodger
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mathieu Letellier, Pierre Lozeron

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réseaux neuronaux (physiologie)

Stimulation magnétique transcrânienne

Électrophysiologie

Mots clés libres

LI-RTMS

Électrophysiologie

Excitabilité

Comportement

Mémoire

Morphologie

LI-RTMS

Electrophysiology

Excitability

Behaviour

Memory

Morphology

Résumé

Un cerveau fonctionnel doit pouvoir s’adapter. La neuroplasticité est un processus fondamental lors du développement du système nerveux central et essentiel au fonctionnement physiologique. Elle se produit à différents niveaux, de l'ultrastructure aux réseaux cérébraux, et elle s'accompagne de changements transitoires ou durables. L’augmentation de cette plasticité est utilisée en tant qu’approche thérapeutique pour plusieurs dysfonctionnements neurologiques. La stimulation cérébrale non invasive permet des processus de réorganisation plastique. La stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS), utilisée à haute (en Teslas, T) ou à basse intensité (en μT-mT ; LI-rTMS), est un outil prometteur pour réparer les dommages et les dysfonctionnements neuronaux. Cependant, il est essentiel d’approfondir les recherches fondamentales car les connaissances des mécanismes sous-jacents de la rTMS restent insuffisantes.D’abord, nous avons étudié les effets cellulaires aigus de la LI-rTMS au cortex somatosensoriel avec des enregistrements intracellulaires in vivo des neurones pyramidaux. Un résultat inattendu est que la LI-rTMS déclenche des potentiels d’action. Cela remet en question l'hypothèse courante que la LI-rTMS n'agit que par des mécanismes sous-seuil, n’induisant pas des champs électriques suffisant activer directement les neurones. De plus, la LI-rTMS a atténuée l’excitabilité neuronale intrinsèque et l'activité spontanée des neurones corticaux. A travers notre deuxième étude, nous avons examiné si un traitement LI-rTMS était en mesure de perturber les processus de développement cérébraux normaux. Dans un système hautement plastique, comme le cerveau immature, il est possible que la LI-rTMS perturbe ces processus. Nous avons appliqué la LI-rTMS au cervelet pendant deux semaines, et mesuré la maturation morphologique et synaptique post-natale des cellules de Purkinje, dont le développement est bien décrit. Nos résultats montrent que la LI-rTMS a affecté le processus d’élimination des fibres grimpantes et que les effets diffèrent selon le patron de stimulation : le cTBS accélère ce processus alors que le BHFS le ralentie. Les défauts observés avec le cTBS ont été compensés à l’âge adulte, ce qui n’est pas le cas du BHFS. En revanche, le cerveau âgé est moins sensible aux effets de la rTMS. Pour autant, la rTMS améliore partiellement la cognition chez les patients âgés atteints de la maladie d’Alzheimer (AD). Ces patients présentent de manière très précoce des troubles de mémoire épisodique, qui permet d’intégrer les informations autobiographiques dans un contexte temporel et spatial. Une structure déterminante dans cette mémorisation est l’hippocampe. Également, dans un modèle murin AD, deux semaines de LI-rTMS excitatrices a eu des effets positifs sur les déficits de mémoire spatial et les anomalies des épines dendritiques. Maintenant, à travers cette dernière étude, nous avons déterminé dans ce même modèle, si les changements neurobiologiques observés après deux semaines de LI-rTMS sont suffisants pour améliorer significativement la fonctionnalité d’un processus de mémorisation complexe tel que la mémoire épisodique. Nos résultats montrent une restauration partielle de la mémoire épisodique, c’est-à-dire, une restauration de la mémoire temporelle mais toujours un déficit de la mémoire spatiale. Ces études fournissent des preuves que la LI-rTMS induit des changements profonds dans le cerveau, allant de la modification de l'excitabilité des neurones individuels, et par conséquent des réseaux en aval, à l'amélioration de l'intégration neuronale complexe telle que la mémoire épisodique. Cependant, nos données portant sur le cervelet en développement sont moins rassurantes. Évidemment, des études supplémentaires sont nécessaires pour identifier les mécanismes sous-jacents des différents patrons de LI-rTMS, afin de déterminer lesquels sont les plus appropriés suivant la région cérébrale et l'âge du sujet.

A functional brain must be adaptable. Neuroplasticity is a fundamental process in the development of the central nervous system and is essential for its physiological functioning. It occurs at different levels, from ultrastructure to brain networks, and is accompanied by transient or long-lasting changes. Increasing this plasticity is used as a therapeutic approach for several neurological disorders. Non-invasive brain stimulation facilitates plastic reorganisation processes. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS), used at high (in Teslas, T) or low intensity (in μT-mT; LI-rTMS), is a promising tool for repairing neuronal damage and dysfunction. However, more fundamental research is needed as knowledge of the underlying mechanisms of rTMS remains incomplete.First, we studied the acute cellular effects of LI-rTMS in the somatosensory cortex in vivo, with intracellular recordings of the underlying pyramidal neurons. An unexpected result is that LI-rTMS triggers action potentials. This challenges the common assumption that LI-rTMS acts only by subthreshold mechanisms, by failing to induce electric fields sufficient for neuronal activation. Furthermore, LI-rTMS attenuated the intrinsic excitability and spontaneous activity of cortical neurons. In our second study, we examined whether LI-rTMS treatment was able to disrupt normal brain development. In a highly plastic system, such as the immature brain, it is possible that LI-rTMS will change more than just the dysfunctional part. We applied LI-rTMS to the cerebellum for two weeks, and measured the postnatal morphological and synaptic maturation of Purkinje cells, whose development is well described. Our results show that LI-rTMS affected the process of elimination of climbing fibres according to the stimulation pattern: cTBS accelerates the process of synaptic refinement while BHFS slows it down. The defects observed with cTBS were compensated for by adult life, which is not the case with BHFS. On the other hand, the elderly brain is less sensitive to the effects of rTMS. Nevertheless, rTMS partially improves cognition in elderly patients with Alzheimer's disease (AD). These patients show very early problems with episodic memory, which allows autobiographical information to be integrated into a temporal and spatial context. A key structure in this memory is the hippocampus. Also, in a mouse model of AD, two weeks of excitatory LI-rTMS had positive effects on spatial memory deficits and dendritic spine abnormalities. Now, in this last study, we determined in the same model whether the neurobiological changes observed after two weeks of LI-rTMS were sufficient to significantly improve the function of a complex memory process such as episodic memory. Our results show a partial restoration of episodic memory, i.e. a restoration of temporal memory but still a deficit in spatial memory. These studies provide evidence that LI-rTMS induces profound changes in the brain, ranging from altering the excitability of individual neurons, and hence downstream networks, to enhancing complex neural integration such as episodic memory. However, our data from the developing cerebellum are less reassuring. Obviously, further studies are needed to identify the underlying mechanisms of the different patterns of LI-rTMS, which are appropriate to each brain region at each stage of their life.