Identification de biomarqueurs dans les ataxies spinocérébelleuses. Évaluation multimodale du cervelet

Biomarkers identification in spinocerebellar ataxias. Integrated functional evaluation of the cerebellum

• Auteur / Autrice : Giulia Coarelli
• Direction : Alexandra Dürr
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 02/12/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Lubetzki
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thomas Klockgether, Mathieu Anheim
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Andrea Nemeth, Caterina Mariotti

Mots clés

Mots clés contrôlés

Études cliniques

Marqueurs biologiques

Thérapie génique

Maladies neurodégénératives

Mots clés libres

Ataxies spinocérébelleuses

Biomarqueurs

Essais thérapeutiques

Thérapie génique

Spinocerebellar ataxias

Biomarkers

Clinical trials

Gene therapy

Résumé

Les ataxies spinocérébelleuses (SCAs) sont des maladies neurodégénératives rares à transmission autosomiques dominante, caractérisées par une grande hétérogénéité clinique et génétique. Les formes les plus fréquents de SCAs sont causées par des expansions de triplets CAG codant pour une expansion de polyglutamine (PolyQ) dans les protéines correspondantes. La maladie se déclare généralement au cours de la troisième ou de la quatrième décennie, mais le processus pathologique est déjà détecté par des changements tels que l'atrophie du cervelet et du pont. À ce jour, aucun traitement curatif n'est disponible pour les patients atteints d’une SCA, mais les thérapies géniques ont montré des résultats encourageants dans plusieurs modèles murins. Le premier essai clinique pour les patients SCA3 utilisant des oligonucléotides antisens a été initié début 2022 (NCT05160558). Les progrès réalisés dans le domaine thérapeutique rendent impérative l’identification de biomarqueurs fiables pour surveiller le traitement, détecter les patients dont la progression est plus rapide et prédire la conversion du stade préataxique au stade manifeste. L’objectif de mon doctorat a été d'identifier des biomarqueurs biologiques, cliniques et d'imagerie dans les SCA à expansion de polyglutamine aux stades préataxique et ataxique. Pour atteindre cet objectif, j'ai étudié trois cohortes de SCA issues de trois études cliniques différentes. Dans la cohorte BIOSCA, comprenant 62 porteurs (17 SCA1, 13 SCA2, 19 SCA3 et 13 SCA7) et 19 témoins, nous avons exploré la progression des concentrations plasmatiques de neurofilaments sur deux ans et leurs corrélations avec les scores cliniques et la volumétrie par IRM cérébrale. Dans l'étude ATRIL, menée afin d’évaluer l’efficacité d'un traitement par riluzole chez une cohorte de 45 patients SCA2, nous avons exploré la progression clinique et radiologique sur un an. Enfin, dans l'étude CERMOI, nous avons eu recours à une évaluation multimodale pour identifier des biomarqueurs fiables et suivre l'évolution de la maladie sur un an chez 15 porteurs SCA2 et 15 porteurs SCA7 aux stades préataxique et ataxique précoce de la maladie. D'après les résultats de CERMOI, une stadification de SCA2 et de SCA7 a été proposée pour aider à concevoir les futurs essais cliniques. Le développement de biomarqueurs valides et de conceptions innovantes d'essais cliniques destinés aux porteurs préataxiques sont les défis des prochaines années.

Spinocerebellar ataxias (SCAs) are rare autosomal dominant neurodegenerative disorders characterized by high heterogeneity regarding both their clinical manifestations and genetic background. The most frequent SCA subtypes are caused by heterozygous translated CAG repeat expansions encoding polyglutamine (PolyQ) stretches in the corresponding protein. Disease onset is typically observed in the third or fourth decades but pathological process can be detected at an early stage by changes such as cerebellar and pons atrophy. To date, curative treatments are not available for SCA patients but gene therapies reported encouraging results in several SCA mice models. The first clinical trial for SCA3 patients using antisense oligonucleotides began early 2022 (NCT05160558). The advances in the therapeutic field greatly increase the demand for novel and reliable biomarkers to efficiently monitor treatments, identify patients with more rapid progression, and predict the conversion from preataxic to manifest stage. My PhD project revolved around the identification of biological, clinical, and imaging biomarkers in polyQ SCAs at preataxic and ataxic stages. To pursue this objective, I investigated three SCA cohorts issued from three different clinical studies. In the BIOSCA cohort, that included 62 SCA carriers (17 SCA1, 13 SCA2, 19 SCA3, and 13 SCA7) and 19 age-matched controls, we explored the progression of plasma neurofilament light chain concentrations over two years, as well as their correlations with clinical scores and brain MRI volumetry. With the ATRIL study, conducted to evaluate the safety and efficacy of riluzole treatment in 45 SCA2 patients, we explored the clinical and radiological progression over one year. Finally, in the CERMOI study, we leveraged a multimodal assessment to identify reliable biomarkers and track the disease progression over one year in 15 SCA2 and 15 SCA7 carriers, at preataxic and early ataxic stages of the disease. Based on CERMOI’s results, a staging of SCA2 and SCA7 was proposed to help designing future clinical trials. The development of precise outcome measures, valid biomarkers, and innovative clinical trial designs addressed to preataxic carriers will be the future challenges for the upcoming years.