Renforcement et aversion à la nicotine : interactions des circuits dopaminergique et interpédonculaire

Nicotine reinforcement and aversion : interactions of dopaminergic and interpeduncular circuits

• Auteur / Autrice : Joachim Jehl
• Direction : Alexandre Mourot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 28/10/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Plasticité du cerveau (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Jocelyne Caboche
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Guillaume Dugué, Catherine Le Moine
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent David, Sebastian Fernandez

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réseaux neuronaux (physiologie)

Aversion

Système de récompense cérébrale

Récepteurs nicotiniques

Tabagisme

Mots clés libres

Addiction

Nicotine

Récepteurs nicotiniques

Noyau interpédonculaire

Aire tegmentale ventrale

Photopharmacologie

Addiction

Nicotine

Nicotinic receptors

Interpeduncular nucleus

Ventral tegmental area

Photopharmacology

Résumé

Le tabagisme concerne un milliard de personnes à travers le monde et est à l’origine de plus de 8 millions de décès par an. La nicotine, principal composé actif du tabac, agit sur le système nerveux par l’intermédiaire des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR). Il existe dans le cerveau 12 gènes (α2 à 10 et β2 à 4) codant les sous-unités des nAChR. Celles-ci s’assemblent en un répertoire très riche de récepteurs aux propriétés et fonctions variées. En se liant sur ces différents nAChR, la nicotine génère à la fois des effets récompensants, qui vont promouvoir la consommation de drogue, et des effets aversifs qui vont à l’inverse la limiter. Cette compétition entre propriétés antagonistes semble distribuée au sein de deux régions cérébrales séparées : l’aire tegmentale ventrale (VTA), contenant des neurones dopaminergiques moteurs dans le renforcement à la drogue, et le noyau interpédonculaire (IPN), une structure présentant une grande variété de nAChR et impliquée dans l’aversion. Bien que le rôle de la VTA dans l’addiction soit bien établi, l’action de la nicotine sur l’IPN et les éventuelles interactions entre ces deux acteurs restent à élucider. L'objectif de ce travail a ainsi été d'interroger le rôle de l’IPN, des nAChR qu’il exprime et de leur impact sur la VTA dans l’émergence des effets renforçants et aversifs de la nicotine. J’ai dans un premier temps étudié l’implication de ces circuits neuronaux dans le déclenchement d’un renforcement à la drogue, première étape menant l’individu à la dépendance. Pour cela, j’ai développé des outils permettant de contrôler in vivo l’activité de nAChR spécifiques. Ces nouvelles technologies m’ont permis de démontrer une hétérogénéité dans les réponses de l’IPN à la nicotine, qui est sous-tendue par des populations distinctes de nAChR. Mes résultats montrent en outre que l’IPN est engagé dès les faibles doses de nicotine et en atténue les effets neurophysiologiques sur la VTA et sur le renforcement à la drogue par l’intermédiaire des récepteurs β4. L’addiction induite par le renforcement est caractérisée par une perte de contrôle de la consommation, participant à une exposition répétée du système nerveux à la nicotine. La seconde partie de mon travail fut consacrée à étudier la manière dont l’IPN intervient dans ces comportements de consommation ainsi que les adaptations neurophysiologiques en résultant. Nous avons analysé les stratégies individuelles de consommation et isolé une population de souris développant une aversion à la drogue. Nos résultats montrent que l’efficacité de la transmission nicotinique dans l’IPN, dépendante des récepteurs β4, participe au déclenchement de cette aversion. Une exposition chronique à la nicotine, quant à elle, réduit à la fois la réponse à la nicotine dans l’IPN et le niveau d’aversion à la drogue, favorisant ainsi sa consommation. Ces travaux font émerger l’IPN et les récepteurs β4 qu’il exprime comme des acteurs majeurs dans l’addiction, jouant le rôle de frein à la consommation de nicotine et à la mise en place du renforcement. Ils mettent également en lumière la communication entre les circuits de la récompense et de l’aversion dans l’émergence d’une balance entre ces propriétés antagonistes de la nicotine.

Tobacco use affects one billion people worldwide and results in over 8 million deaths every year. Nicotine, the main active compound in tobacco, acts on the nervous system through nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). There are 12 genes in the brain (α2 to 10 and β2 to 4) encoding nAChR subunits. These subunits assemble into a wide array of receptors with diverse properties and functions. Upon binding to these different nAChRs, nicotine produces both rewarding and aversive effects, which promote and reduce drug intake, respectively. Such competition between antagonistic properties appears to be distributed within two separate brain regions: the ventral tegmental area (VTA), home to dopaminergic neurons driving drug reinforcement, and the interpeduncular nucleus (IPN), a structure containing a large variety of nAChRs which is involved in aversion. While the relevance of the VTA in addictive behavior is well established, the action of nicotine on the IPN and the potential interactions between these two structures remain to be elucidated. The aim of the present study was to investigate the role of the IPN, its nAChRs and their impact on the VTA in the emergence of the reinforcing and aversive effects of nicotine. I first examined the involvement of these neural circuits in the onset of drug reinforcement, the first step towards addiction. To this end, I developed new tools for controlling the activity of specific nAChRs in vivo. These novel technologies revealed heterogeneous responses of the IPN to nicotine, driven by distinct nAChR populations. Our findings further reveal that the IPN is engaged at low doses of nicotine and blunts the neurophysiological effects on the VTA and on drug reinforcement through β4 receptors. Addiction driven by reinforcement is characterized by the loss of control over drug consumption, contributing to repeated exposure of the nervous system to nicotine. A second part of my work was devoted to studying the role of the IPN in intake behavior and the resulting neurophysiological adaptations. We analyzed individual consumption strategies and identified a population of mice developing aversion to the drug. Our results show that the efficiency of nicotinic transmission in the IPN, mediated by β4 receptors, is involved in triggering this aversion. Chronic exposure to nicotine reduces both the response to nicotine in the IPN and the level of aversion to the drug, thus facilitating its use. This work points to the IPN and its β4 receptors as key players in nicotine addiction, acting as a brake on intake and the development of drug reinforcement. Our results highlight how reward and aversion circuits interact in the emergence of a balance between the antagonistic properties of nicotine.