Corrélation génotype-phénotype dans les maladies rétiniennes héréditaires

Genotype-phenotype correlation in inherited retinal diseases

• Auteur / Autrice : Marco Nassisi
• Direction : Isabelle Audo, Christina Zeitz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique et génomique
• Date : Soutenance le 21/11/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de la vision (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Florian Sennlaub
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Elise Héon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Arno Gavin, Eyal Banin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phénotype

Génotype

Maladies héréditaires

Dystrophies maculaires

Mots clés libres

Corrélation génotype-phénotype

Génétique

Maladies rétiniennes héréditaires

Genotype-phenotype correlation

Genetics

Inherited retinal diseases

Résumé

Les dystrophies rétiniennes héréditaires (DRH) sont un groupe hétérogène de maladies stationnaires et progressives qui conduisent à une déficience visuelle et éventuellement à la cécité. Le développement de traitements pour les DRH nécessite une meilleure compréhension de ces maladies et donc des recherches qui étudient les mécanismes pathogènes et l'histoire naturelle. Dans cette thèse, une large cohorte de patients DRH du centre de référence des maladies rares de l'hôpital des Quinze-Vingts, Paris, a été analysée pour fournir des informations et des données sur le génotype et le phénotype. Le spectre des variantes associées à la maladie a été élargi pour plusieurs gènes, notamment PDE6A, PDE6B, MYO7A, CNGB1 et RPGR. L'histoire naturelle des maladies associées a été bien caractérisée par l'imagerie multimodale et les analyses fonctionnelles. La délimitation du taux de progression de la dégénérescence rétinienne (par exemple, relativement plus rapide dans les DRH liées à MYO7A et RPGR) a permis d'identifier une fenêtre d'intervention optimale pour les futurs essais cliniques. De plus, des corrélations génotype-phénotype ont été tentées et, pour RPGR, elles ont confirmé l'importance de la localisation des variants pathogènes dans la détermination du phénotype de la maladie. Notre travail a également corroboré les implications des variantes dans ATXN7, dans le développement d'un phénotype de dystrophie de type cône-bâtonnet; en effet, nous avons fourni une corrélation génotype-phénotype, démontrant une association directe entre les résultats génétiques, neurologiques et ophtalmologiques dans l'ataxie spinocérébelleuse de type 7. Pour la maladie de Stargardt liée à ABCA4 (c'est-à-dire la forme la plus fréquente de maculopathie juvénile), notre étude a pu définir un nouveau biomarqueur d'imagerie corrélé à l'évaluation fonctionnelle de la maladie. Enfin, cette étude a analysé la DRH liée à ITM2B, fournissant plus de détails sur l'histoire naturelle de la maladie et des informations sur ses mécanismes pathogènes. Les informations fournies avec ces analyses seront utiles pour définir un modèle de corrélation génotype-phénotype pour les DRH aidant à : (1) la prédiction du pronostic des patients en fonction de leur(s) mutation(s) génétique(s) ; (2) la sélection des patients dans les essais thérapeutiques cliniques; (3) définir les meilleurs résultats pour les nouvelles thérapies expérimentales.

Inherited retinal diseases (IRDs) are a heterogeneous group of stationary and progressive disorders that lead to visual impairment and eventually blindness. The development of treatments for IRDs requires a better understanding of these diseases and therefore research that investigates pathogenic mechanisms and natural history. In this thesis, a large cohort of IRD patients from the reference center for rare disease in the “Quinze-Vingts” Hospital, Paris, was analyzed to provide information and data about genotype and phenotype. The spectrum of disease-associated variants was broadened for several genes including PDE6A, PDE6B, MYO7A, CNGB1 and RPGR. The natural history of the related diseases was well characterized through multimodal imaging and functional analyses. The delineation of the rate of progression of retinal degeneration (e.g. relatively faster in MYO7A and RPGR-related IRDs) allowed the identification of an optimal window of intervention for future clinical trials. Furthermore, genotype-phenotype correlations were attempted, and, for RPGR, they confirmed the importance of the location of the pathogenic variants in determining the disease phenotype. Our work also corroborated the implications of variants in ATXN7, in the development of a cone-rod dystrophy phenotype; indeed, we provided a genotype-phenotype correlation, demonstrating a direct association between genetic, neurological and ophthalmological findings in spinocerebellar Ataxia type 7. For ABCA4-related Stargardt disease (i.e. the most frequent form of juvenile maculopathy), our study was able to define a novel imaging biomarker that was correlated with the functional assessment of the disease. Finally, this study analyzed ITM2B-related IRD, providing further details on the natural history of the disease and insights on its pathogenic mechanisms. The information provided with these analyses will be useful to delineate a model of genotype-phenotype correlation for IRDs helping in: (1) the prediction of patients’ prognosis based on their genetic mutation(s); (2) the selection of patients in clinical therapeutic trials; (3) defining the best outcomes for new experimental therapies.