Études quantitatives de la transmission des maladies infectieuses en population en utilisant des séquences génétiques de pathogènes et des données épidémiologiques individuelles

Quantitative studies of infectious diseases transmission in populations : from pathogen genetic sequences to individual-level epidemiological data

• Auteur / Autrice : Maylis Layan
• Direction : Simon Cauchemez, Hervé Bourhy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Épidémiologie
• Date : Soutenance le 08/12/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pasteur (Paris). Unité de Modélisation mathématique des maladies infectieuses
• Jury : Président / Présidente : Lulla Opatowski-Mezrahi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Guy Baele, Katie Hampson
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Morgane Rolland, Samuel Alizon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génétique

Agents pathogènes

SARS-CoV-2 (virus)

Virus rabique

Épidémiologie moléculaire

Épidémiologie

Maladies infectieuses

Mots clés libres

Maladies infectieuses

Epidémiologie moléculaire

Rage

Modélisation

Études de ménages

SARS-CoV-2

Infectious diseases

Molecular epidemiology

Rabies

Household studies

Modeling

SARS-CoV-2

Résumé

Parmi les méthodes pour l'étude quantitative de la transmission des maladies infectieuses dans les populations, les épidémiologistes ont récemment focalisé leur attention sur l'épidémiologie moléculaire qui vise à reconstruire la phylogénie des pathogènes en utilisant leurs séquences génétiques, et la modélisation mathématique des maladies infectieuses qui ajuste des modèles mécanistes de transmission des maladies à des données épidémiologiques telles que le nombre de cas. Ces deux approches se basent sur des données très différentes dont la disponibilité varie selon le contexte. Les concepts et les modèles qu'elles utilisent permettent d'explorer des facettes différentes de la transmission des maladies. L'objectif principal de cette thèse est de mieux comprendre comment les maladies virales comme la rage et la covid-19 circulent dans les populations hôtes en utilisant pour la première des séquences génétiques virales datées et géolocalisées, et pour la deuxième, des données épidémiologiques à l'échelle individuelle. La première partie de cette thèse s'intéresse à la rage, une zoonose tropicale négligée, responsable d'environ 59,000 morts chaque année principalement dans les populations pauvres et rurales d'Afrique et d'Asie. Son agent étiologique, le virus de la rage (RABV), circule principalement dans les populations canines domestiques dont les modes de transmission restent peu étudiés et mal compris malgré l'existence de vaccins efficaces chez l'homme et l'animal. Nous avons tout d'abord synthétisé dans une revue de la littérature l'apport relatif des modèles mathématiques et de l'épidémiologie moléculaire dans la compréhension des dynamiques de la rage chez le chien. Puis, nous avons décrit la circulation endémique de la rage au Cambodge, un des pays les plus affectés, à partir de génomes de la rage isolés chez le chien et analysés avec des méthodes de phylogéographie Bayésienne continue. Nous avons montré que les introductions depuis d'autres pays ne sont pas nécessaires au maintien de la circulation. Toutefois, ces résultats sont conditionnés par l'échantillonnage des génomes. Pour mieux comprendre leurs impacts sur les méthodes de phylogéographie Bayésienne, nous avons entrepris une étude de simulation dans laquelle nous avons comparé les performances de trois algorithmes de phylogéographie discrète face à un échantillonnage plus ou moins biaisé. Nous avons testé des stratégies d'échantillonnage alternatives et intégré des données épidémiologiques afin d'atténuer l'effet potentiel des biais d'échantillonnage sur la performance des trois algorithmes. La deuxième partie de la thèse se concentre sur la transmission du SARS-CoV-2 dans une des plus petites populations, les ménages. Cette configuration est particulièrement adaptée au suivi détaillé de l'ensemble des membres du foyer après l'introduction d'un cas et permet ainsi d'évaluer comment la susceptibilité et l'infectivité varient au niveau individuel. Dans un premier temps, nous avons estimé l'effectivité vaccinale contre l'infection et la transmission si infecté pendant la vague de variant Alpha en Israël grâce à un modèle de transmission dans des ménages partiellement vaccinés. Nous avons ensuite exploré comment l'hétérogénéité de contact dans les ménages, notamment entre les adultes et les enfants, impacte les estimations de l'infectivité et de la susceptibilité relatives des enfants par rapport aux adultes. En conclusion, cette thèse explore les contributions de l'épidémiologie moléculaire et de la modélisation pour la compréhension de la transmission des maladies infectieuses à différentes échelles de population et souligne la nécessité d'intégrer les données génétiques et épidémiologiques.

Among the methods for the quantitative study of infectious diseases transmission in host populations, molecular epidemiology that reconstructs pathogen phylogenies by using pathogen genetic sequences and mathematical modelling of infectious diseases that fits mechanistic models of disease transmission to epidemiological data such as case counts are of particular interest to epidemiologists. These two approaches rely on different data sources whose availability depends on the setting. They also rely on different concepts and models leading to complementary pictures of disease transmission. The main objective of this thesis is to better understand how viral infectious diseases such as rabies and COVID-19 circulate in host populations using respectively geolocated and timestamped viral genetic sequences and detailed epidemiological data at the individual level. The first part of this thesis focuses on rabies, a neglected tropical zoonosis, that is estimated to cause 59,000 human deaths per year mostly among rural and poor populations in Africa and Asia. Its causing agent, rabies virus (RABV), mainly circulates in domestic dog populations. Despite being a vaccine-preventable disease in both humans and dogs, rabies remains poorly studied and its circulation in dogs poorly understood. First, we reviewed from the literature all mathematical models and molecular epidemiology studies on dog rabies circulation to synthesize the contribution of both approaches to the understanding of rabies dynamics in dogs. Then, we described RABV spread in Cambodia, one of the most affected countries worldwide, using RABV genomes isolated from dogs and Bayesian continuous phylogeography methods. We used Cambodia as a model of endemic circulation of RABV and exemplified how phylogeography can help characterize circulation in such context. We found that introductions from foreign countries are not necessary to sustain transmission in Cambodia. However, these results are conditional on the sampling of the RABV genomes. To further understand how sampling affects Bayesian phylogeography methods, we performed a simulation study where we evaluated the performances of three Bayesian discrete phylogeography algorithms under increasing levels of bias, and tested whether alternative sampling strategies, and integration of incidence data improve the performances of the algorithms under biased sampling conditions. The second part of this thesis concentrates on SARS-CoV-2 transmission at one of the smallest population scale, households. This setting is particularly suitable to detailed follow-up of household members after introduction of a case, and thus, enables to evaluate how susceptibility and infectivity vary between individuals. First, we estimated BNT162b2 vaccine effectiveness against infection and against transmission if infected during the Alpha wave in Israel using a mathematical model of SARS-CoV-2 transmission in partially vaccinated households. We further explored how model misspecification in a context of differing contact patterns between adults and children would impact estimates of relative infectivity and susceptibility of children compared to adults. Overall, this thesis explores how molecular epidemiology and modelling contribute to the understanding of infectious diseases transmission at the population level and highlights the need for data integration.