Étude de la vascularisation aberrante du ccRCC par le développement de micro-tumeurs 3D invasives

Analysis of the ccRCC vasculature by engineering 3D invasive micro-tumors

• Auteur / Autrice : Noémie Brassard-Jollive
• Direction : Catherine Monnot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 29/06/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie (Paris ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Cremer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Charlotte Rivière, Guilhem Bousquet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Eva Faurobert, Agnès Noël

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs -- Vaisseaux sanguins

Antiangiogéniques

Carcinome rénal à cellules claires

Mots clés libres

CcRCC

Vascularisation tumorale

Modèles in vitro 3D

Thérapies anti-angiogéniques

Invasion tumorale

Propriétés mécaniques de la MEC

Clear cell renal cell carcinoma

Tumor vascularization

3D in vitro models

Résumé

Le carcinome du rein à cellules claires (ccRCC) est associé à une altération du gène Von Hippel-Lindau (VHL), responsable d’un état de pseudo-hypoxie, conduisant à une hypervascularisation, l’invasion des cellules tumorales et au remodelage matriciel. Quelques travaux rapportent une architecture vasculaire complexe et aberrante. Les traitements anti-angiogéniques constituent un pilier de la prise en charge du ccRCC, bien que de nombreuses résistances aux traitements soient décrites. L’absence de modèles in vitro 3D pertinents reconstituant la vascularisation du ccRCC est aujourd’hui un écueil dans l’étude de ce cancer. Dans ce contexte, j’ai étudié : - la vascularisation aberrante du ccRCC en interaction avec des cellules tumorales invasives; - la sensibilité de ces structures vasculaires aux traitements anti-angiogéniques; - le rôle des propriétés du microenvironnement tumoral sur les stratégies d’invasion et sur la formation de la vascularisation aberrante. J’ai déterminé les spécificités architecturales de la vascularisation aberrante du ccRCC, entourant des îlots tumoraux, enchâssée au sein d’une matrice de collagène I, dans un modèle in vivo et développé, en parallèle, des micro-tumeurs in vitro 3D mimant cette vascularisation aberrante. Cette étude a permis de mettre en évidence la résistance de ces structures aux traitements anti-angiogéniques. De plus, j’ai mis en évidence un lien fonctionnel réciproque entre cellules endothéliales et tumorales invasives. Ces dernières remodèlent une niche favorable à la formation de la structure vasculaire, alors qu’en retour, les cellules endothéliales participent à la malignité tumorale en stimulant leurs capacités invasives.

Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is mainly caused by the alteration of Von Hippel-Lindau (VHL) gene expression, leading to a pseudo-hypoxic context involving a hypervascularization, tumor cell invasion and extracellular matrix remodeling. Some publications report a complex and aberrant vascular architecture. The anti-angiogenic treatments constitute a main part of the ccRCC clinical care although resistances are frequently observed. The lack of 3D pre-clinical models reproducing the ccRCC specific vascularization limit the understanding of this cancer. In this context, I studied: - the aberrant vascularization of ccRCC in interaction with invasive tumor cells, - the role of mechanical properties of tumor microenvironment on invasive strategies of tumor cells and on the formation of the aberrant vasculature. I characterized the architectural specificity of the aberrant vasculature, surrounding the ccRCC tumor mass, in close contact with a dense collagen I matrix, in a in vivo model and further developed vascularized 3D microtumors mimicking this aberrant vasculature. This model highlights the resistance of the aberrant vasculature to anti-angiogenic treatments. Moreover, I revealed a functional reciprocal relationship between endothelial and tumor invasive cells. The latter remodeled a favorable niche for the aberrant vasculature formation whereas in return, endothelial cells contribute to the tumor cell malignancy by stimulating their invasive capacities.