Rôles des cellules de Kupffer dans la physiopathologie hépatique

Role of Kupffer cells in hepatic physiopathology

• Auteur / Autrice : Inès Baba
• Direction : Emmanuel Gautier, Philippe Lesnik
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 02/07/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Le Rouzic
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julie Helft, Jean-Pierre Couty

Mots clés

Mots clés contrôlés

Macrophages

Cellules de Kupffer

Stéatose hépatique non alcoolique

Mots clés libres

Macrophages

Cellules de Kupffer

Monocytes

Stéatohépatite non alcoolique (NASH)

Macrophages

Kupffer cells

Non-alcoholic steatohepatitis (NASH)

Résumé

Les cellules de Kupffer (KCs) sont des macrophages résidents du foie qui se maintiennent, en conditions d’homéostasie, par prolifération locale, indépendamment des monocytes circulants. En revanche, la manière dont ces cellules se maintiennent dans un contexte pathologique comme lors de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) demeurait jusqu’ici mal définie. Grace à notre étude, nous avons découvert qu’au cours de la NASH, une fraction des KCs dérivait des monocytes Ly-6C+ ce qui témoigne d’une altération de la capacité́ des KCs à s’auto-renouveler. Nous avons pu montrer qu’en réponse à la mort des KCs d’origine embryonnaire (EmKCs), les KCs dérivées des monocytes (MoKCs) repeuplaient progressivement le pool de KCs, au fur et à mesure que la maladie progressait. La caractérisation des MoKCs a permis de mettre en avant leur profil immature ainsi que leur statut pro-inflammatoire en comparaison aux EmKCs. Toutefois, ces MoKCs sont capables de se maintenir sur le long terme, après la régression de la pathologie, et d’acquérir des marqueurs des EmKCs. Alors que les KCs dans leur globalité́ favorisent le stockage des triglycérides hépatiques au cours de la NASH, nous avons constaté́ que les EmKCs le favorisent de manière plus efficace que les MoKCs. Les MoKCs favorisent par ailleurs la souffrance hépatique durant la NASH. Ainsi, nos résultats mettent en évidence les différences fonctionnelles entre les MoKCs et leurs homologues d’origine embryonnaire. Nos données révèlent que l’homéostasie des KCs est altérée au cours de la NASH, modifiant la réponse du foie aux lipides.

Kupffer cells (KCs) are liver-resident macrophages that, under homeostatic conditions, self-renew by local proliferation in the adult independently from circulating monocytes. However, how these cells are maintained in liver diseases such as during non-alcoholic steatohepatits (NASH) remains ill defined. Our study revealed that a fraction of KCs was derived from Ly-6C+ monocytes during NASH, underlying impaired KC self- renewal. We discovered that monocyte-derived KCs (MoKCs) were generated in response to embryo-derived KCs (EmKCs) death and MoKCs gradually seeded the KC pool as disease progressed. MoKCs characterization highlighted their immature phenotype as well as their heightened pro-inflammatory status compared to EmKCs. Importantly, MoKCs engrafted the KC pool for the long term as they remained following disease regression while acquiring mature EmKC markers. While KCs as a whole favored hepatic triglyceride storage during NASH, EmKCs promoted it more efficiently than MoKCs. In addition, MoKCs were found to fuel liver damage during NASH. Thus, our results highlighted the functional differences between MoKCs and their embryonic counterparts. Our data reveal that KC homeostasis is impaired during NASH, altering the liver response to lipids.