Thèse soutenue

Caractérisation clinique et de neuroimagerie des Dégénérescences Lobaires Frontotemporales génétiques à la phase clinique et présymptomatique

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Auteur / Autrice : Dario Saracino
Direction : Isabelle Le BerOlivier Colliot
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 06/07/2022
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
Jury : Président / Présidente : Claire Paquet
Examinateurs / Examinatrices : Richard Lévy
Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Pasquier, Mira Didic-Hamel Cooke

Résumé

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Les dégénérescences lobaires fronto-temporales (DLFT) se caractérisent par une altération progressive des fonctions cognitives, comportementales, langagières et/ou motrices. Dans les formes génétiques, l’étude de la phase présymptomatique constitue un enjeu majeur pour l’administration de traitements ciblés. Cette thèse vise à mieux caractériser les DLFT associées aux mutations des gènes GRN et C9orf72 sur le plan clinique et de la neuroimagerie. La première partie est consacrée à l’étude d’une présentation clinique rare de DLFT génétique, les aphasies primaires progressives (APP), avec l’objectif d’identifier les systèmes impliqués dans leurs différents variants. L’un des résultats clés est que l’APP logopénique est la forme la plus fréquente chez les patients avec mutations du gène GRN. La seconde partie consiste en l’étude de la phase présymptomatique de ces deux formes génétiques, à l’aide de différents biomarqueurs. Nous avons analysé les taux de neurofilaments plasmatiques de la phase présymptomatique à la phase clinique, permettant une meilleure stratification des porteurs pour les études d’imagerie. Dans les formes GRN, nous avons mis en évidence un dysfonctionnement métabolique précoce, dans la région du sillon temporal supérieur, précédant les altérations structurelles. Dans les formes C9orf72, des modifications structurelles sont identifiables bien plus précocement, mais une progression longitudinale significative de l’atrophie n’est décelable qu’au niveau de l’insula et des putamen. Ces études contribuent à mieux définir les contours de la phénoconversion et du stade prodromal de la maladie et proposent des métriques utilisables pour les essais thérapeutiques.