Rôle des macrophages dans le remodelage pathologique du tissu adipeux au cours de l'obésité

Role of macrophages in the pathological remodeling of adipose tissue during obesity

• Auteur / Autrice : Haoussa Askia
• Direction : Emmanuel Gautier, Alain Carrié
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 11/07/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Laurent Yvan-Charvet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bruno Fève
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Xavier Prieur, Pierre Guermonprez

Mots clés

Mots clés contrôlés

Obésité

Monocytes

Macrophages

Mots clés libres

Macrophages

Monocytes

Progéniteurs

Obésité

Macrophages

Monocytes

Progenitors

Obesity

Résumé

L'obésité est un problème de santé publique majeur qui présente une incidence et une morbidité croissantes. Elle se caractérise par une inflammation chronique et des modifications ultrastructurales du tissu adipeux blanc viscéral (TAV). Ce remodelage inadapté comprend notamment une accumulation de macrophages et de matrice extracellulaire (MEC) qui entraînent des altérations métaboliques locales et systémiques. Précédemment, des progéniteurs du tissu adipeux exprimant des niveaux élevés de CD9 ont été identifiés comme les principaux moteurs de la fibrose du TAV chez la souris et l'homme. Cependant, la manière dont leurs fonctions sont contrôlées au cours de l’obésité, notamment par les macrophages, reste inconnue. Chez les souris prédisposées à la fibrose du TAV, nous avons constaté une importante accumulation de macrophages dérivés de monocytes (moMacs) en réponse au régime gras. En limitant l'accumulation des moMacs, nous avons réduit le nombre de progéniteurs CD9hi et leur expression de gènes associés à la MEC, et ceci est associé à une amélioration de l'homéostasie du glucose dans le TAV et en systémique. Chez les patients obèses, nous avons identifié une population de macrophages homologue aux moMacs murins qui est elle aussi associée à la modulation du profil des progéniteurs du TAV et à une altération du contrôle glycémique. Enfin, grâce à une analyse de communication intercellulaire, nous avons identifié les médiateurs clés par lesquels les moMacs contrôleraient le potentiel fibrogénique des progéniteurs CD9hi. Ainsi, nos travaux ont permis d’identifier un axe moMac-progéniteurs CD9hi contrôlant la fibrose du vWAT.

Obesity is a major public health problem with increasing incidence and morbidity. It is characterized by chronic inflammation and ultrastructural changes in visceral white adipose tissue (vWAT). This maladaptive remodelling includes accumulation of macrophages and extracellular matrix (ECM), which lead to metabolic alterations of vWAT. Previously, vWAT progenitors expressing high levels of CD9 have been identified as the main drivers of vWAT fibrosis in mice and humans. However, how their functions are controlled during obesity, especially by macrophages, remains unknown. In mice prone to vWAT fibrosis, we found a significant accumulation of monocyte-derived macrophages (moMacs) in response to high fat diet. By limiting moMacs accumulation in this context, we reduced the number of CD9hi progenitors and their expression of ECM-associated genes, leading to improved glucose homeostasis. In obese patients, we identified a macrophage population homologous to murine moMacs associated with modulation of vWAT progenitor profile and impaired glucose control. Finally, using intercellular communication analysis, our study identified key moMacs-derived mediators that control the fibrogenic potential of CD9hi progenitors. Thus, we identified a moMac-CD9hi progenitor axis controlling vWAT fibrosis.