Thèse soutenue

Étude des interactions entre des hélices amphipatiques et des membranes lipidiques par des simulations computationelles. Application au peptide anticancéreux LTX-315
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Auteur / Autrice : Paula Milán Rodríguez
Direction : Patrick Fuchs
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biophysique computationnelle
Date : Soutenance le 28/01/2022
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie physique et chimie analytique de Paris Centre (Paris ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire des biomolécules (Paris ; 2009-....)
Jury : Président / Présidente : Jacques Chomilier
Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Hénin, Nadège Jamin
Rapporteurs / Rapporteuses : Claire Loison, James N. Sturgis

Résumé

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Ce manuscrit présente une étude sur l'interaction entre les hélices amphipathiques (AH) et les membranes lipidiques. Les AH sont des motifs protéiques clés qui sont capables d'interagir avec les membranes. Elles sont normalement dépliées dans l'eau et elles se replient en une hélice α dans l'interface eau/bicouche. Cette hélice est amphipathique : elle possède un côté polaire exposé au solvant et un côté hydrophobe inséré dans la membrane. L'affinité de l'AH pour la membrane dépend de sa composition et de sa structure. La dynamique des AH et leur interaction avec les membranes est l'objet principal de ce travail de recherche. Notre méthode de prédilection est la dynamique moléculaire (MD). Le premier objectif de ce doctorat était de déterminer le champ de force (FF) le mieux adapté pour étudier les interactions AH / membrane. Nous avons également cherché à concevoir une nouvelle stratégie pour étudier la dynamique de l'AH: nous avons combiné la MD d'échange de répliques (T-REMD) et les modèles de Markov (MSM) pour extraire les propriétés structurelles, cinétiques et thermodynamiques des AH. Nous avons d'abord travaillé avec un système modèle bien connu, le mastoparan du venin de guêpe. Cela nous a permis d'optimiser nos protocoles pour les appliquer ultérieurement à d'autres systèmes plus complexes, en particulier au peptide oncolytique LTX-315, qui est en cours de développement par la société LytixBiopharma. Ce travail de doctorat représente une avance pour la recherche computationnelle sur les AH et nous avons obtenu de nouvelles informations sur leur mécanisme d'action qui seront très utiles pour concevoir de nouveaux AH dans le domaine biomédical.