Evolution, structure, and inhibition of bacterial secretion systems

Évolution, structure et inhibition des systèmes de sécrétion bactériens

• Auteur / Autrice : Isaac Filella Merce
• Direction : Michaël Nilges, Riccardo Pellarin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique
• Date : Soutenance le 11/03/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Bio-Informatique structurale (2015-....)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Vénien-Bryan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Juliette Martin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Rémi Fronzes, Annick Dejaegere

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phylogénie

Inhibiteurs

Sécrétion

Bactéries

Mots clés libres

T6SS

Antibiorésistants

Inhibition

Modélisation

Phylogénie

Coévolution

T6SS

Antimicrobial resistance

Inhibition

Modelisation

Phylogeny

Coevolution

Résumé

L'évolution a façonné une variété de mécanismes utilisés par les pathogènes humains pour coloniser l'hôte. Chez les bactéries, cette colonisation est assistée par des systèmes de sécrétion. La modulation de ces systèmes bactériens est essentielle pour le développement de thérapies antivirulences ciblant les pathogènes antibiorésistants. Les méthodes computationnelles fournissent des stratégies rationnelles pour élucider les mécanismes qui gouvernent ces systèmes et guider la conception d'inhibiteurs.Cette thèse explore plusieurs aspects de deux systèmes bactériens, les systèmes de sécrétion de type 6 et le système de sécrétion de type 2 (SST6 et SST2). La structure, l'inhibition et l'évolution de ces deux systèmes ont été étudiées en combinant des méthodes d'analyse de séquences et de modélisation moléculaire. Tout d'abord, j'ai conçu un inhibiteur de l'assemblage du SST6, qui a été validé expérimentalement. Deuxièmement, j'ai examiné un SST6 non canonique via la cooccurrence de gènes, et la modélisation de protéines. Troisièmement, j'ai modélisé un filament SST2 complet pour étudier son mécanisme de sécrétion. Quatrièmement, j'ai analysé le réseau d'interaction p-p obtenu à partir de cellules bactériennes entières. Enfin, pour étudier l'évolution des systèmes de sécrétion, j'ai introduit SOMseq, une nouvelle méthode qui permet de visualiser l'évolution des gènes dans un graphique en trois dimensions et estimer la coévolution des gènes. En conclusion, ces résultats montrent comment la synergie entre les efforts informatiques et expérimentaux est utile pour comprendre la complexité des systèmes bactériens et pour concevoir des thérapies de façon efficace.

Evolution has shaped a variety of mechanisms employed by pathogens to colonize the host. In bacteria, this colonization is assisted by secretion systems, which are composite machines that translocate virulence factors to the extracellular space or directly into target cells. Regulating these bacterial systems is essential for developing antivirulence therapeutics to respond against antibiotic-resistant pathogens. Computational methods provide rational strategies to decipher the detailed mechanisms governing these systems and guide the design of inhibitors.This thesis explores several aspects of two bacterial systems, the type 6 and the type 2 secretion systems (T6SS and T2SS). The structure, inhibition, and evolution of these two systems were studied by combining sequence analysis and molecular modeling methods. First, based on the accumulated structural information on T6SS, I designed an inhibitor for the complex assembly, which was experimentally validated. Second, I examined a non-canonical T6SS via genes co-occurrence, sequence motif analysis, and protein modeling. Third, I modeled a complete T2SS filament to study its secretion mechanism. Fourth, I analyzed the protein-protein interaction network obtained from entire bacterial cells. Finally, to study the evolution of the secretion systems, I introduced SOMseq, a novel method used to visualize gene evolution in a compact three-dimensional (3D) graph and estimate gene coevolution. In conclusion, these results show how continuous feedback between computational and experimental efforts is essential for understanding the complexity of bacterial systems and efficiently designing therapeutics.