Modèles graphiques probabilistes pour la génétique statistique et l'analyse de survie. Application au syndrome de Lynch

Probabilistic graphical models for statistical genetics and survival analysis. Application to the Lynch syndrome

• Auteur / Autrice : Alexandra Lefebvre
• Direction : Grégory Nuel, Patrick Benusiglio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées
• Date : Soutenance le 17/01/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences mathématiques de Paris centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de probabilités, statistique et modélisation (Paris ; 2018-....)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Robin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dominique Stoppa-Lyonnet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Adeline Leclercq-Samson, Simon de Givry

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles mathématiques

Bioinformatique

Syndrome de Lynch

Modèles de Markov cachés

Statistique bayésienne

Mots clés libres

Réseaux Bayésiens

Chaînes de Markov cachées

Algorithme somme-produit

Survie multi-états

Syndrome de Lynch

Oncogénétique

Bayesian networks

Hidden Markov Chains

Sum-product algorithm

Multistate survival

Lynch syndrome

Oncogenetics

Résumé

Les modèles graphiques probabilistes sont omniprésents dans l’étude des systèmes complexes avec variables latentes. L’algorithme somme-produit exploite la structure des graphes pour réduire la complexité algorithmique d’une inférence. Cette thèse porte sur l'inférence exacte dans les réseaux Bayésiens (RBs), les chaînes de Markov cachées (CMCs) et applications en analyse de survie, génétique et segmentation. Elle comporte deux axes : - Extensions de l'algorithme somme-produit sur l'anneau polynomial : inspirés par des versions de l’algorithme à potentiels polynomiaux pour le calcul de fonctions génératrices des probabilités et des moments, nous développons une méthode pour calculer les dérivées de la vraisemblance jusqu’à un ordre choisi dans les RBs. D’autre part, nous proposons une méthode fondée sur les fonctions génératrices des probabilités dans des CMCs contraintes pour relaxer le prior sur l’espace des segmentations, notamment le nombre de segments homogènes, en segmentation de séquences. - Développement d’un RB pour le calcul de probabilité de prédisposition génétique et de cancer dans le cadre du Syndrome de Lynch (SL). Le SL est défini par une mutation pathogène monoallélique constitutionnelle dans un gène du système de réparation des mésappariements de l’ADN. Les RBs sont particulièrement adaptés à la génétique familiale car ils permettent de modéliser la structure de dépendance entres les génotypes (la plupart latents) et les phénotypes (le plupart observés) des membres d’une famille. Le spectre du SL étant large et les cancers multiples non rares chez les porteurs de ce syndrome, les phénotypes individuels sont modélisés par un modèle de survie multi-états.

Probabilistic graphical models are omniscient in the study of complex systems involving latent variables. The sum-product algorithm exploits the graph structure for reducing the algorithmic complexity of an inference. In this thesis, we are interested in exact inference in Bayesian networks (BNs) and hidden Markov models (HMMs) and applications in survival analysis, genetics and segmentation. Two main themes are explored: - Extensions of the sum-product algorithm on the polynomial ring: inspired by versions of the algorithm over polynomial potentials to compute probability and moment generating functions, we develop a method for computing the exact derivatives of the likelihood up to a chosen order in BNs. Furthermore, we propose a method based on probability generating functions in constrained HMMs to relax the constraint on the prior for the segmentation space, in particular the number of homogeneous segments, in sequence segmentation. - Development of a BN for computing probabilities of genetic predisposition and cancer risks in the framework of the Lynch syndrome (LS). The LS is defined as a germline monoallelic pathogenic mutation in a gene of the mismatch repair system. BNs are particularly suited for studying familial genetics as they allow for modeling the structure dependency between genotypes (usually latent) and phenotypes (usually observed) of family members. As the Lynch spectrum is wide and multiple diagnoses for LS carriers not rare, personal histories of cancer are modeled in a multi-state survival model.