Etude des voies par lesquelles l'étonogestrel, un puissant progestatif, restaure la réponse respiratoire au CO2/H+ chez des modèles murins dans le contexte du syndrome d'Ondine

Study of pathways by which etonogestrel, a powerful progestin restores the respiratory response to CO2/H+ in mice models in the context of Ondine's curse

• Auteur / Autrice : Alexis Casciato
• Direction : Laurence Bodineau, Florence Cayetanot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurophysiologie
• Date : Soutenance le 28/03/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurophysiologie respiratoire expérimentale et clinique (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Kiyoka Kinugawa-Bourron
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Julie Peyronnet-Roux
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Christophe Roux, Nicolas Voituron

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Hypoventilation pulmonaire

Gène PHOX2B

Système sérotoninergique

Désogestrel

Chémoréception

Thérapeutique

Syndrome d'Ondine

Mots clés libres

Chémosensibilité au CO2/H+

Etonogestrel

Hypoventilation

Modèles murins

Sérotonine

Syndrome d'Ondine

Ondine's curse

Etonogestrel

Serotoninergic systems

Résumé

Le syndrome d'Ondine est une maladie neurorespiratoire d'origine génétique caractérisée par la réduction ou l'absence de la chémosensibilité au CO2/H+, associée à la dysfonction des neurones PHOX2B d'une structure du bulbe rachidien, le noyau rétrotrapézoïde. En absence de traitement pharmacologique, les patients sont ventilés au moins pendant le sommeil. Des observations cliniques ont conduit à la description d'une sensibilité au CO2/H+ restaurée chez certaines patientes, mais pas toutes, après exposition au désogestrel, un puissant progestatif. Ce travail doctoral avait pour objectif de déterminer sur des modèles précliniques du syndrome d'Ondine, les voies d'action de l'étonogestrel, le principe actif du progestatif (Joubert et al. 2016), afin de mieux cerner les conditions éventuelles de son utilisation clinique.Les travaux réalisés ont permis de mettre en évidence une restauration de la sensibilité au CO2/H+ induite par l'étonogestrel sur des préparations ex vivo de souris mutantes Phox2b conditionnelles dans le noyau rétrotrapézoïde. Cette restauration était associée à un effet du progestatif sur des neurones sérotoninergiques du bulbe rachidien et la manipulation pharmacologique des systèmes sérotoninergiques a renforcé dans certaines conditions l'effet respiratoire du progestatif. D'autre part, les données obtenues permettent de suggérer que les neurones à orexine de l'hypothalamus soient une cible additionnelle aux neurones sérotoninergiques.Ainsi, les éléments obtenus permettent, dans une logique translationnelle, de proposer l'étude de la co-application d'étonogestrel et d'agents sérotoninergiques déjà utilisés en pharmacopée clinique, chez les patients Ondine.

Ondine's curse - or central hypoventilation syndrome - is a genetic neurorespiratory disease characterized by reduced or absence of chemosensitivity to CO2/H+ and associated with dysfunction of PHOX2B neurons of the retrotrapezoid nucleus. In absence of pharmacological treatment, patients are ventilated, at least during sleep. Clinical observations have led to the description of restored CO2/H+ sensitivity in some, but not all, patients after exposure to desogestrel, a potent progestin.Aim of this doctoral work was to determine, in preclinical models of Ondine's curse, the pathways of action of etonogestrel, the active metabolite of desogestrel, in order to better understand the possible conditions of its clinical use. The work performed demonstrated etonogestrel-induced restoration of the chemosensitivity to CO2/H+ on ex vivo preparations from conditional Phox2b mutant mice in the retrotrapezoid nucleus. This restoration was associated with an effect of the progestin on serotonin neurons of the medulla oblongata, and pharmacological manipulation of serotonergic systems enhanced the respiratory effect of etonogestrel under certain conditions. On the other hand, the data obtained suggest that orexin neurons of the hypothalamus are an additional target.Thus, the obtained data allow, in a translational way, to propose the study of the co application of etonogestrel and serotoninergic agents already used in clinical pharmacopoeia, in Ondine patients.