Thèse soutenue

Rôle de la PARylation sur l’apparition des troubles cardiovasculaires dans la progéria de Hutchinson-Gilford

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Auteur / Autrice : Déborah Cardoso
Direction : Antoine Muchir
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
Date : Soutenance le 03/02/2022
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en myologie (Paris ; 2014-....)
Jury : Président / Présidente : Onnik Agbulut
Examinateurs / Examinatrices : Claire Navarro
Rapporteurs / Rapporteuses : Mathias Mericskay, Pascale Bertrand

Résumé

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La progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS) est une maladie génétique rare causée dans la majorité des cas par une mutation du gène LMNA. Cette mutation conduit à l’expression d’une lamine A mutée appelée "progérine". Parmi toutes les caractéristiques cliniques, les atteintes du système cardiovasculaire sont la principale cause du décès prématuré des patients. Les cellules musculaires lisses vasculaires (VSMC) sont importantes pour le maintien de l'intégrité de l'aorte. Il est connu que l'abondance et la fonctionnalité des VSMCs diminuent dans les modèles animaux de syndromes progéroïdes. L’objectif de cette thèse a été d'étudier les mécanismes par lesquels la progérine conduit à une perte massive de VSMCs. En utilisant l’aorte d’un modèle murin de HGPS, les souris LmnaG609G/G609G, j’ai montré une augmentation de la mort cellulaire des VSMCs associée à un défaut de réparation des dommages à l'ADN. Mes résultats démontrent pour la première fois qu’une augmentation de PARylation se produit dans les VSMCs de souris LmnaG609G/G609G. L’augmentation de la PARylation est associée à une diminution du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+). Le traitement de souris LmnaG609G/+ avec un inhibiteur de la PARylation permet de restaurer les niveaux de NAD+ dans les VSMCs et d’améliorer la pathologie vasculaire. Dans l’ensemble, ces travaux de thèse soutiennent l’hypothèse selon laquelle la PARylation peut être impliquée dans les altérations génomiques qui provoquent la perte de VSMCs chez les patients atteints de HGPS et suggèrent une nouvelle approche thérapeutique pour l'implication cardiovasculaire dans la HGPS.