Thèse soutenue

Caractérisation de la réponse immune innée du testicule humain : exemples du virus des oreillons et du virus Zika
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Auteur / Autrice : Ohiniba Nadège Kuassivi
Direction : Nathalie Dejucq-Rainsford
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 25/04/2022
Etablissement(s) : Rennes 1
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche en santé environnement et travail -- Rennes
Jury : Président / Présidente : Michel Samson
Examinateurs / Examinatrices : Astrid Vabret, Anna Le Tortorec
Rapporteurs / Rapporteuses : David Volle, Sébastien Nisole

Mots clés

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Résumé

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Le testicule humain est un organe immuno-privilégié qui peut être la cible de différents virus y compris des virus émergents tel que le virus Zika (ZIKV). Certaines infections virales peuvent conduire à une inflammation du parenchyme testiculaire (appelée orchite) et aboutir à l’élimination du pathogène via l’immunité systémique, avec toutefois le risque de compromettre les fonctions de l’organe et d’entrainer une stérilité comme c’est le cas lors des infections par le virus des Oreillons (MuV). A l’inverse, d’autres infections virales comme celle par ZIKV par exemple, sont capables d’être « silencieuses » et sont associées à une persistance dans le testicule du virus qui peut être excrété dans le sperme plusieurs mois après la guérison du patient. Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces deux conséquences distinctes des infections virales du testicule humain sont inconnus. Dans ce contexte, mon projet de thèse a eu pour objectif de comparer la réponse immunitaire innée induite suite aux infections par MuV et ZIKV dans le testicule humain, afin d’investiguer son implication dans la persistance virale. Pour cela j’ai utilisé le modèle de culture organotypique de testicule humain qui a été développé par le laboratoire. Dans un premier temps, j’ai étudié l’infection du testicule par le MuV qui de façon surprenante, a été très peu caractérisée chez l’Homme. Mes résultats montrent que le MuV se réplique de façon très efficace dans le testicule ex vivo et infecte plusieurs types de cellules testiculaires dont les cellules péritubulaires et les cellules germinales isolées. Dès 4h post-exposition, MuV induit une réponse immunitaire innée pro-inflammatoire probablement médiée par l’activation du récepteur TLR2 dans les explants testiculaires et les cellules péritubulaires. A l’inverse, les cellules germinales répondent peu (voire pas) à l’infection par MuV. L’infection MuV ex vivo altère la stéroïdogenèse ainsi que la production d’inhibine B par les cellules de Sertoli. Concernant l’infection ZIKV, j’ai montré que la faible réponse immune innée du testicule à ce virus ex vivo, était similaire à celle induite par le PolyIC qui est un analogue d’ARN viral double brin. Aussi, contrairement au virus MuV, cette réponse immune innée induite par ZIKV est quasiment dépourvue de composante pro-inflammatoire. Il est important de noter que dans les cellules germinales qui constituent un réservoir pour ZIKV, aucune réponse antivirale n’a été détectée malgré l’infection ZIKV ou les stimulations par PolyIC. Mes résultats indiquent une absence d’activation du facteur de transcription IRF3 et un niveau d’expression élevé de répresseurs de la signalisation des récepteurs impliqués dans la reconnaissance des ARN viraux (les PRRs) dans ces cellules. L’absence de l’induction des interférons de type I et des effecteurs antiviraux dans les cellules germinales, pourrait contribuer à la persistance de ZIKV dans ces cellules qui sont en plus, protégées en partie de l’immunité acquise par la barrière hémato testiculaire. Enfin, mes expérimentations d’inhibition avec un apport exogène d’IFNβ, montrent une baisse de la réplication du virus Zika dans les explants testiculaires. Ces résultats suggèrent que les interférons de type I pourraient être un traitement de choix pour prévenir la persistance de ZIKV dans le testicule humain.