Potentiel thérapeutique d’un peptide antagoniste de l’interaction TSP-1 : CD47 dans la thrombose artérielle et sur les effets potentialisateurs des plaquettes dans la progression tumorale

Therapeutic potential of a TSP-1 : CD47 interaction antagonist peptide in arterial thrombosis and on the potentiating effects of platelets in tumor progression

• Auteur / Autrice : Thomas Sarazin
• Direction : Stéphane Dedieu, Pascal Michel Jean Maurice
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 02/03/2022
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences Fondamentales et Santé (Reims, Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Matrice Extra-cellulaire et Dynamique Cellulaire (MEDYC) (Reims, Marne)
• Jury : Président / Présidente : Gisèle Clofent-Sanchez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Dedieu, Pascal Michel Jean Maurice, Véronique Regnault, Christine Gilles, Philippe Nguyen
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Véronique Regnault, Christine Gilles

Mots clés

Mots clés contrôlés

Plaquettes sanguines

Cellules cancéreuses

Thrombose

Mots clés libres

Cd47

Tsp-1

Thrombose

Cellules cancéreuses

Plaquettes sanguines

Thrombosis

Cd47

Tsp-1

Platelets

Cancer cells

Résumé

La TSP-1 est l’une des protéines les plus exprimées dans les granules α des plaquettes et joue un rôle important dans la régulation de la thrombose. L’interaction de la TSP-1 sécrétée avec le récepteur membranaire CD47 régule des événements majeurs conduisant à la formation du thrombus, tels que l’adhérence à l’endothélium vasculaire, l’activation, la signalisation ainsi que l’agrégation plaquettaire.Dans cette thèse, nous démontrons qu’un peptide cyclique dérivé de CD47, nommé TAX2, antagoniste orthostérique de l’interaction TSP-1:CD47, diminue significativement l’agrégation plaquettaire induite par différents agonistes dans des échantillons biologiques humains de complexité croissante. TAX2 inhibe également l’interaction des plaquettes avec le collagène dans des conditions de cisaillement artériel. In vivo, TAX2 retarde le temps d’occlusion thrombotique totale dans deux modèles murins de thrombose artérielle chimio-induite, et récapitule les effets anti-thrombotiques observés chez les souris Thbs1−/−. De manière importante, l’administration aiguë ou chronique de TAX2 est sûre et n’est pas associée à un risque accru de saignement ni à une modification des paramètres de la coagulation.Les plaquettes jouent, par ailleurs, un rôle primordial lors de l’établissement des foyers métastatiques d’origine hématogène qui nécessitent l’arrêt, la fixation et l’extravasation des cellules tumorales. Dans la lignée des découvertes récentes démontrant l’efficacité des médicaments anti-thrombotiques actuels en tant qu’agents anti-tumoraux, nos résultats démontrent la capacité de TAX2 à diminuer la taille des hétéro-agrégats de plaquettes et de cellules cancéreuses de mélanome B16F10, ainsi que le nombre de cellules cancéreuses par agrégats. TAX2 réduit également de manière significative la potentialisation par les plaquettes des capacités d’adhérence, de migration, de migration trans-endothéliale et d’invasion des cellules B16F10.

TSP-1 is one of the most expressed proteins within platelet α-granules and plays an important role in the regulation of thrombosis. The interaction between released TSP-1 and the CD47 membrane receptor regulates major events leading to thrombus formation, such as platelet adhesion to vascular endothelium, platelet activation and signalling as well as platelet aggregation.In this thesis, we demonstrated that a CD47-derived cyclic peptide, named TAX2, orthosteric antagonist of TSP-1:CD47 interaction, significantly decreases platelet aggregation induced by different agonists from human biological samples of increasing complexity (washed platelets, platelet-rich plasma and whole blood). TAX2 also inhibits platelet interaction with collagen under arterial shear conditions. In vivo, TAX2 delays time for complete thrombotic occlusion in two mouse models of arterial thrombosis following chemical injury, and recapitulates the anti-thrombotic effects observed from Thbs1−/− mice, hence ensuring its on-target efficacy. Importantly, acute or chronic TAX2 administration is safe and not associated with increased risk of bleeding nor modification of coagulation parameters.Furthermore, platelets are paramount for the settlement of blood-borne metastatic foci which require arrest, attachment and extravasation of tumor cells. In line with the recent discoveries demonstrating the efficacy of anti-thrombotic drugs as anti-tumor agents, we also demonstrated the ability of TAX2 to decrease the size of platelets and B16F10 melanoma cancer cells hetero-aggregates as well as the number of cancer cells per aggregate. TAX2 also significantly reduces platelet potentiation of adhesion, migration, trans-endothelial migration, and invasion of B16F10 cells.